Гинекология изучает диагностику и лечение преинвазивных заболеваний нижних аногенитальных путей (LAGT, англ. lower anogenital tract), чаще всего затрагивающих шейку матки, а также вульварный, вагинальный, перианальный и анальный эпителий. Знания о ВПЧ как причине большинства неоплазий LAGT значительно продвинули вперед скрининг, диагностику, лечение и профилактику.
Важно отметить, что в современной клинической практике научно обоснованные знания постоянно развиваются и трансформируются в быстро меняющиеся КР по ведению пациенток. Хотя большинство результатов исследований и КР в настоящее время относятся к женщинам, они применимы к лечению некоторых трансгендерных мужчин (Hembree, 2017).
В LAGT термин «интраэпителиальная неоплазия» относится к эпителиальным поражениям, которые являются потенциальными предшественниками инвазивного рака. Данные нозологии демонстрируют ряд гистологически подтвержденных поражений от легких до тяжелых, основанных на цитоплазматических, ядерных и гистологических изменениях. Тяжесть плоскоклеточных интраэпителиальных поражений градируется по доле эпителия с аномальными клетками.
Данные изменения начинаются с базальной мембраны и идут вверх к поверхности эпителия. При CIN аномальные клетки определяются только в нижней трети плоского эпителия и относятся к легкой дисплазии или CIN 1. Изменения эпителия, которые простираются в среднюю треть, — это умеренная дисплазия или CIN 2; а в верхнюю треть — тяжелая дисплазия или CIN 3; вовлечение всех слоев ткани — карцинома in situ (рис. 1). Преинвазивные плоскоклеточные поражения влагалища, вульвы, перианального и анального плоскоклеточного эпителия классифицируются аналогично CIN.
Рисунок 1. А — нормальный эктоцервикальный эпителий — это неороговевающий многослойный плоский эпителий, содержащий базальный, парабазальный, промежуточный и поверхностный слои. Эпителий созревает и накапливает гликоген в своих верхних слоях. Митозы обычно происходят в парабазальном слое; В — плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени. Данная биопсия произведена из зоны трансформации, определяется как муцинозный столбчатый эндоцервикальный эпителий (звездочки), так и плоский эпителий. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени характеризуются неупорядоченной пролиферацией плоских клеток и повышенной митотической активностью, ограниченной базальной третью эпителия. Койлоцитарная атипия, свидетельствующая о пролиферативной инфекции, вызванной вирусом папилломы человека, поражает более поверхностный эпителий. Койлоцитоз характеризуется увеличением ядер, грубым хроматином, ядерными «морщинами», перинуклеарными ореолами и большей распространенностью двуядер-ности/многоядерности; С — плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени. Неупорядоченные, заметно атипичные плоскоклеточные клетки и повышенная митотическая активность, которая вовлекает всю толщину эпителия. Обратите внимание на митотическую фигуру, расположенную близко к поверхности эпителия (красная стрелка)
Экстрацервикальные поражения менее изучены, чем CIN. Цервикальный цилиндрический эпителий не демонстрирует аналогичного спектра опухолевых заболеваний, т.к. он имеет толщину всего лишь в один клеточный слой. Поэтому гистологические изменения ограничиваются теми, которые локализуются в цилиндрическом эпителии (AIS), или теми, которые проникают за эпителиальную базальную мембрану — аденокарцинома.
С прогрессом в понимании роли ВПЧ-инфекции сформирована концепция развития цервикальной неоплазии (преинвазивной и инвазивной). Легкая плоскоклеточная дисплазия в настоящее время признана симптомом ВПЧ-инфекции, большая часть которой является преходящей и вряд ли будет прогрессировать. Умеренные и тяжелые диспластические плоскоклеточные поражения, особенно CIN 3, считаются истинными предшественниками ЗНО. Данную двухуровневую концепцию отражает современная цитологическая и гистологическая классификация (Darragh, 2012; Solomon, 2002).
В 1989 г. цитологическая система классификации Бетесда (Bethesda Classification of Cervical Cytology) заменила название CIN на плоскоклеточное интраэпителиальное поражение. Поскольку цитологические и гистологические изменения ВПЧ-инфекции и CIN 1 достоверно не различаются и их течение сходно, они классифицируются вместе как LSIL. Точно так же CIN 2, CIN 3 и рак in situ трудно различимы, являются более истинными предшественниками ЗНО и вместе обозначаются как плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени (HSIL, англ. high-grade squamous intraepithelial lesion).
Диагностическое различие между LSIL и HSIL более надежное, биологически правдоподобное и клинически значимое, чем диагнозы с использованием системы CIN. Данная двухуровневая система в настоящее время рекомендуется также для гистологии, и КР по лечению этих поражений сгруппированы соответствующим образом (Darragh, 2012).
а) Наружные половые органы. Предраковые поражения LAGT часто бывают многоочаговыми, могут вовлекать любые их структуры и казаться сходными с доброкачественными процессами. Напр., микропапилломатоз половых губ — это доброкачественный анат. вариант, характеризующийся мелкими эпителиальными образованиями на внутренней поверхности малых половых губ (рис. 2).
Рисунок 2. Доброкачественные поражения нижних отделов половых путей: А — кондиломы, как правило, мультифокальны и асимметричны и имеют множественные сосочки, возникающие из одного основания; В — микропапилломатоз половых губ — это нормальный вариант анатомии вульвы, встречаемый вдоль внутренних малых половых губ и нижней части влагалища. В отличие от кондилом, они однородны по размеру и форме и возникают отдельно от их основных положений
Данное заболевание можно легко принять за поражения, вызванные ВПЧ. Вместо этого истинные поражения ВПЧ имеют тенденцию быть многоочаговыми, асимметричными и демонстрировать наличие множественных сосочков, возникающих из одного основания (Ferris, 2004). Микропапилломатоз часто проявляется спонтанной регрессией, и лечение не показано (Bergeron, 1990).
б) Влагалище. Влагалище выстлано неороговевающим плоским эпителием, железы отсутствуют. Однако иногда в плоскоклеточной слизистой оболочке влагалища обнаруживаются островки железистого эпителия — состояние, называемое аденозом. Это м.б. результатом в/утробного воздействия экзогенных эстрогенов, в частности диэтилстильбэстрола (Trimble, 2001). Появляясь в виде красных пятен в плоском эпителии, они м.б. ошибочно приняты за язвы или др. поражения эпителия. При аденозе может возникнуть вагинальная аденокарцинома.
При первичной аденокарциноме влагалища появление светлоклеточного типа кл. наиболее тесно коррелирует с воздействием диэтилстильбэстрола. Таким образом, при аденозе, вызванном диэтилстильбэстролом, в дополнение к визуальному осмотру требуется тщательная пальпация влагалища, т.к. светлоклеточная аденокарцинома м.б. ощутима до того, как станет видимой.
в) Шейка матки:
1. Зона перехода плоского эпителия в цилиндрический. Считается, что во время эмбриогенеза восходящая миграция многослойного плоского эпителия из урогенитального синуса замещает мюллеров эпителий (Ulfelder, 1976).
Этот процесс обычно оканчивается вблизи наружного зева шейки матки, образуя исходную (врожденную) зону трансформации плоского эпителия в цилиндрический (SCJ, англ. squamocolumnar junction). Когда он определяется на эктоцервиксе, SCJ видна как розовый, гладкий, плоский эпителий, соседствующий с красным, бархатистым, цилиндрическим эпителием, окружающим экзоцервикс. Редко данный переход бывает неполным, и SCJ определяется в верхней части влагалища.
Этот вариант нормы также наблюдается при в/утробном воздействии диэтилстильбэстрола.
Цилиндрический эпителий обычно называют «железистым». Он действительно производит слизь, и его глубокие складки гистологически схожи с железистой тканью (рис. 3). Однако истинных желез, состоящих из ацинусов и протоков, в шейке матки нет (Ulfelder, 1976).
Рисунок 3. Эндоцервикальная анатомия: А — сагиттальный вид шейки матки. На данном рисунке часть цервикального канала заключена в прямоугольник. Модифицировано и воспроизведено с разрешения Eastman, 1961; В — слизистая оболочка цервикального канала шейки матки выстлана простым, цилиндрическим, муцинсекретирующим эпителием. В сагиттальной плоскости железистые полости и небольшие экзофитные выступы выглядят псевдопапиллярными
Расположение SCJ изменяется в зависимости от возраста и гормонального статуса. В репродуктивные годы он выворачивается наружу на эктоцервикс в ответ на воздействие эстрогенов (особенно в подростковом возрасте, во время беременности и использования КОК). SCJ переходит в цервикальный канал в процессе плоскоклеточной метаплазии и при состояниях с низким уровнем эстрогенов, таких как менопауза, лактация и использование контрацептивов только с прогестинами.
2. Плоскоклеточная метаплазия. В период полового созревания повышение уровня эстрогенов приводит к большему образованию гликогена в неороговевающем цервикальном и вагинальном плоском эпителии. Обеспечивая источник углеводов, гликоген позволяет доминировать лактобациллам в вагинальной флоре, которые производят молочную кислоту. Кислая pH влагалища является предполагаемым стимулом для плоскоклеточной метаплазии, которая представляет собой нормальную замену цилиндрического эпителия на плоский в шейке матки.
Недифференцированные резервные кл., лежащие в основе SCJ, являются вероятными предшественниками новых метапластических кл., которые далее дифференцируются в плоский эпителий. Этот нормальный процесс создает постепенно расширяющуюся полосу нового метапластического и зрелого плоского эпителия, которая лежит между исходным плоским эпителием и цилиндрическим эпителием и называется зоной трансформации (рис. 4).
Рисунок 4. Знаки, соответствующие отметкам, изображенным на рис.-схеме и соответствующей фотографии
3. Зона трансформации и неоплазия шейки матки. Практически все цервикальные неоплазии, как плоскоклеточные, так и «железистые», развиваются в пределах зоны трансформации, обычно примыкающей к новой или текущей SCJ. Цервикальные резервные кл. и незрелые метапластические кл. оказываются наиболее уязвимыми к онкогенному воздействию ВПЧ и сопутствующих канцерогенов (Stanley, 2010).
Плоскоклеточная метаплазия наиболее активна в подростковом возрасте и во время беременности. Это может объяснить, почему сексуальная активность и первая беременность в более раннем возрасте являются факторами риска развития рака шейки матки.
