Ановуляция и дисфункция яичников. Влияние гипоталамуса и гипофиза на овуляцию
Ановуляция и дисфункция яичников — частые причины обращения к гинекологу. Наиболее распространенная форма дисфункции яичников, — СПКЯ, возникающий у 6-10% женщин. Дисфункция яичников может проявляться различными клиническими признаками: от аменореи до частых, нерегулярных и обильных менструаций. Кроме нерегулярных менструаций, многие женщины имеют патологию репродуктивной функции или другие эндокринные нарушения, например гирсутизм. Выбор терапии зависит от многочисленных факторов, в том числе клинических проявлений, возраста, желания родить ребенка и сопутствующих состояний.
Вне зависимости от этиологии существует ряд нарушений функций яичников, способных предшествовать развитию аменореи или проявиться во время восстановления после аменореи. Имеющиеся нарушения функций яичников клинически проявляются количественными или качественными изменениями менструального цикла. Удлинение фолликулярной фазы или неустойчивая ановуляция приводят к редким (циклы больше 35 дней) или частым обильным менструациям. Укороченная фолликулярная или лютеиновая фаза связана с частыми менструациями и предменструальным «мазанием».
Поскольку овуляторные расстройства проявляются различными клиническими признаками, связанными с множеством этиологических причин, содержание этой главы перекликается с другими главами, посвященными специфическим эндокринным расстройствам. Текущая статья не включает углубленный обзор этих близких по содержанию тем; скорее, она представляет собой краткий обзор, призванный помочь читателю понять патофизиологию ановуляции.
Чтобы подойти к проблеме ановуляции, необходимо иметь ясное представление о механизмах нормальной овуляции. Нарушения функции могут быть на всех трех уровнях, составляющих гипоталамо-гипофизарно-яичниковую систему.
Процесс, ответственный за овуляцию, начинается пульсирующим выбросом люлиберина из нейронов аркуатного ядра гипоталамуса в систему воротной вены. Циркулирующий в крови люлиберин вызывает выброс гипофизарных гормонов: ЛГ и ФСГ. Определенные амплитуда и частота выбросов люлиберина важны для нормального функционирования гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Как известно, на синтез люлиберина влияют многочисленные гормоны и медиаторы, к которым относятся дофамин, норадреналин, нейропептид Y и эндорфины.
Изменения факторов, участвующих в образовании этих гормонов и медиаторов, а также в доставке люлиберина к передней доле гипофиза, в конечном счете могут приводить к нарушению овуляции.
Подавление выброса люлиберина может быть обусловлено сильными стрессами (включая хронические заболевания) и расстройствами пищеварения, такими как нервная анорексия и булимия. Даже при нормальном ИМТ чрезмерные физические нагрузки или беспорядочное питание, в том числе нервная булимия, могут приводить к дисфункции яичников. Клинические признаки недостаточного синтеза люлиберина проявляются в диапазоне от олигоменореи до аменореи.
Поскольку содержание люлиберина невозможно измерить непосредственно, диагноз ставят методом исключения.
Если причиной аменореи стали расстройства гипоталамуса, у женщин редко возникают симптомы гипоэстрогении, например вазомоторные приливы. При хронической гипоэстрогении снижение нагрузки на ЭР вследствие даун-регуляции делает их относительно нечувствительными к обусловленным состоянием гипоталамуса вазомоторным симптомам, пусковой момент которых — низкое содержание эстрогенов. Вследствие того же феномена невысока эффективность индукции овуляции кломифена цитратом.
Избыточная секреция кортизола (из-за высокой активности кортиколиберина), большое количество эндогенного нейропептида Y и опиоидов (специфических эндорфинов), связанные с психологическим стрессом и расстройствами пищеварения, играют роль в подавлении активности люлиберина. Несколько реже травмы, инфекции или опухоли ЦНС могут препятствовать доставке люлиберина к передней доле гипофизу через систему портальной вены.
К гипоталамической дисфункции или недостаточности приводят серьезные травмы с поперечным разрывом ножки гипофиза, опухоли ЦНС, например краниофарингиомы или гамартомы, вызывающие сдавление, а также заболевания, при которых происходит инфильтративное поражение, например туберкулез или саркоидоз.
Наконец, гипогонадотропный гипогонадизм может быть результатом дефекта рецепторов к люлиберину или недостаточности люлиберина, вызванной нарушением миграции люлиберин-синтезирующих нейронов (синдром Кальманна). Обычно у женщин с этим синдромом отмечают первичную аменорею и недоразвитие вторичных половых признаков, а не вторичные расстройства яичников.
Недавно была показана роль лептина в поддержании массо-ростового индекса, регуляции аппетита и контроле репродуктивной функции. Лептин — белковый гормон, состоящий из 146 аминокислот, действие которого проявляется во многих тканях, но более всего — в жировой ткани. Он оказывает непосредственное стимулирующее воздействие на люлиберин, секрецию ЛГ/ФСГ в переднем отделе гипофиза и служит важным регулятором гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы посредством сложных эндокринных и паракринных механизмов. Лептин может действовать как сенсор дефицита энергии, ограничивая высокоэнергетические затраты на репродукцию во время голодания.
Концентрация лептина резко снижается при голодании, что быстро приводит к подавлению репродуктивной функции, гормонов щитовидной железы и гормона роста. Предварительные исследования позволяют предположить, что использование рекомбинантного человеческого лептина может оказаться эффективным при нейроэндокринных нарушениях, связанных с гипоталамической аменореей, в силу восстановления секреции гормонов, подобно тому, как это происходит в пубертатном периоде.
До и после периода репродуктивного возраста ановуляцию считают физиологическим явлением. С началом полового созревания гипоталамус освобождается от препубертатного подавления, и начинается пульсирующая секреция люлиберина. Пульсирующий выброс гормона происходит сначала ночью, а затем по мере полового созревания пульсирующая секреция происходит в течение всего дня. В ответ на увеличение секреции люлиберина из передней доли гипофиза начинается такой же пульсирующий выброс ЛГ и ФСГ, что приводит к синтезу половых стероидов, а в конечном итоге — к телархе и менархе.
Секреция ЛГ и ФСГ, вызванная стимуляцией люлиберином, изменяется в ходе полового созревания. Во время созревания гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы нередко возникают отклонения в функционировании яичников. В среднем период времени от начала менструаций до установления регулярных овуляторных циклов составляет 2-3 года.
