Отравление парацетамолом (ацетаминофеном) - поражение печени
В Великобритании передозировки парацетамола (ацетаминофена) чаще всего наблюдаются у молодых взрослых людей, которым не назначены врачами психотропные препараты. Там это средство используется примерно в 15—30 % случаев умышленных самоотравлений.
В 1993 г. Система надзора за токсической экспозицией при Американской ассоциации центров борьбы с отравлениями провела примерно 60 000 расследований, связанных с парацетамолом (ацетаминофеном). Только у небольшой доли пациентов отмечен риск тяжелого поражения печени, которая демонстрировала замечательную способность к регенерации. Выздоровление даже после тяжелой передозировки обычно быстрое и полное, а общий уровень смертности низок.
а) Гепатотоксичность парацетамола (ацетаминофена). Хотя точный механизм действия неясен, поражение печени, вероятно, обусловлено в основном токсичным промежуточным соединением, которое, ковалентно связываясь с гепатоцитами, вызывает некроз центральной части печеночных долей. Альтернативное объяснение некроза подразумевает переокисление липидов и окисление тиольных групп ключевых ферментов печени, в частности Са2+-транслоказ.
Печень метаболизирует основную часть терапевтических доз парацетамола (ацетаминофена) путем его глюкуронидной и сульфатной конъюгации. Лишь небольшое его количество превращается в высокореактивное производное N-ацетил-р-бензохинонимин (АБХИ) посредством цитохром Р450-зависимой оксидазной системы со смешанной функцией. Глутатион быстро обезвреживает это вещество, преобразуя его в цистеиновый или меркаптуриновый конъюгат. Одно из объяснений гепатотоксичности ацетаминофена предполагает насыщение сульфатного пути метаболизации при приеме внутрь слишком высокой дозы лекарства, что могло бы повысить количество его токсичного производного.
Когда содержание глутатиона в печени опускается ниже критического уровня (примерно 30 % нормального запаса), АБХИ ковалентно связывается с макромолекулами гепатоцитов, обусловливая некротизацию тканей.
Существует значительная индивидуальная изменчивость чувствительности к гепатотоксичности парацетамола (ацетаминофена): как минимум у 20 % лиц с токсическим уровнем этого лекарства в плазме поражение печени отсутствует.
В случайной выборке пациентов с передозировкой тяжелая некротизация печени развивается без применения антидота только у 8 %, несмотря на то что плазменные концентрации ацетаминофена соответствуют токсическому диапазону примерно у 15 %. Летальная печеночная недостаточность наблюдается лишь у 1—2 % больных, не получивших специфического лечения. Одно только истощение гепатоцитарного запаса восстановленного глутатиона не объясняет индуцируемой парацетамолом (ацетаминофеном) гепатотоксичности, поскольку аналогичное экспериментальное снижение его уровня другими лекарствами (например, йодметаном) не приводит к некрозу печени.
По-видимому, на активность цитохром Р450-зависимой оксидазы со смешанной функцией и чувствительность печени к интоксикации влияют возраст, рацион питания, алиментарный и метаболический статус организма, а также прием различных лекарств.
Вещества, индуцирующие Р450-ферменты печени (например, фенобарбитал, 3-метилхолантрен), способны усилить ацетаминофеновую гепатотоксичность. У пациентов, выживших после острой передозировки, хронический гепатит и цирроз развиваются редко.
Схема метаболизации ацетаминофена в печени и последствия голодания и потребления алкоголя.
Парацетамол (ацетаминофен) метаболизируется несколькими главными и второстепенными путями (цифры в кружочках).
Путь 1 — это превращение в ацетаминофеновый глюкуронид, катализируемое глюкуронозилтрансферазой.
Парацетамол (ацетаминофен) конъюгирует с глюкуронидом, который предоставляется уридин(дифосфо)ацетилглюкозамином (УДФГА). Этот глюкуронид образуется из глюкозо-1-фосфата (Г1Ф), а последний — либо из гликогена, либо из глюкозо-6-фосфата (Г6Ф). При катаболическом обмене веществ (голодании) печеночные метаболические пути ориентированы на глюконеогенез (пунктирные линии), сокращающий количество предшественников глюкозы, доступных для глюкуронидирования.
Путь 2 соответствует сульфатированию и зависит от фосфоаденилилсульфата (ФАФС) и печеночных запасов серы.
Путь 3 — второстепенный, дающий лишь небольшую долю метаболитов ацетаминофена. Путь 4 ведет к оксидазной системе со смешанной функцией, включающей в себя цитохром Р450, главным образом его фракцию 2E1[CYPIIE1]. Этот фермент образует высокореактивное производное ацетаминофена N-ацетил-р-бензохинонимин (АБХИ).
Количество исходного лекарства, метаболизирующегося таким способом, может увеличиваться (серые стрелки) в результате индукции CYPIIE1 недавним приемом алкоголя или голоданием, а также при ослаблении глюкуронидирования. Путь 5 соответствует главному пути детоксикации АБХИ. Это производное конъюгирует с глутатионом и выводится из организма, пока запасы глутатиона и серы в печени не уменьшатся ниже критического уровня. Путь 6 показывает судьбу неконъюгированного АБХИ.
Он связывается с жизненно важными молекулами внутри клеток печени и в конечном итоге приводит к интоксикации и гибели последних. Недавнее потребление алкоголя индуцирует ферменты главным образом четвертого пути, а голодание подавляет метаболизацию по первому и, возможно, четвертому путям, увеличивает активность ферментов четвертого пути и снижает доступность предшественников для детоксикации АБХИ по пятому, в результате направляя больше ацетаминофена по пути 6.
УДФ — уридинфосфат; УДФГ — УДФ-глюкоза.
б) Факторы риска поражения печени парацетамолом (ацетаминофеном). К факторам риска, предрасполагающим к поражению печени после передозировки парацетамола (ацетаминофена), относятся алкоголизм и хроническое потребление агентов, индуцирующих микросомные ферменты печени (например, изониазида, противосудорожных средств). Голодание истощает запас глутатиона.
У пациентов, неоднократно принимающих парацетамол (ацетаминофен) в избыточном количестве, уровень этого лекарства обычно соответствует токсичному диапазону. Клинический анамнез зачастую неточен.
Примерно в одном из каждых 500 случаев передозировки парацетамола (ацетаминофена) речь идет о поддающемся терапии отравлении, что не отражено в анамнезе и не выявляется у пациентов с печеночной дисфункцией.
Номограмма для определения групп риска на основе исходной плазменной концентрации ацетаминофена.
в) Токсичная доза парацетамола (ацетаминофена). У взрослых пороговое значение однократной дозы, приводящей к острому тяжелому поражению печени, составляет 150—250 мг/кг. Дети в возрасте до 10 лет, похоже, намного устойчивее взрослых. Vale и Proudfoot отмечают, что риск тяжелого и потенциально летального поражения печени при передозировке, учитывая количество принятого внутрь ацетаминофена или симптомы, наблюдаемые в период максимального защитного действия антидота, достаточно надежно оценить нельзя.
1. Взрослые: 5—15 г (15—45 таблеток по 325 мг).
2. Взрослые: менее 125 мг/кг (печень не страдает);
250 мг/кг (тяжелое поражение печени [50 %]);
350 мг/кг (тяжелое поражение печени [100 %]).
4. Летальная доза: 13—25 г (46—75 таблеток по 325 мг).
в) Печеночный глутатион и отравление парацетамолом (ацетаминофеном). Лекарственные средства могут влиять на токсичность ацетаминофена, сокращая запасы глутатиона или снижая масштабы конъюгации. Судя по фармакокинетическим данным, печеночные резервы восстановленного глутатиона начинают истощаться у человека после перорального приема 0,5—3,0 г ацетаминофена, причем это истощение можно компенсировать введением N-ацетилцистеина.
В метаболизации парацетамола (ацетаминофена) существуют определенные межэтнические различия. Например, одно исследование показывает, что организм индийцев выделяет чуть больше глюкуронидных и несколько меньше сульфатных конъюгатов, чем организм китайцев. В обеих этих группах экскретируется меньше (6 % против 9 %) производных глутатиона, чем у европейцев шотландского происхождения.
Образование окисленных метаболитов и почечная экскреция, по-видимому, происходят в соответствии с кинетикой первого порядка (т. е. скорость линейно зависит от концентрации); сульфатная и глюкуронидная конъюгация следуют уравнению Михаэлиса—Ментена, т. е. кинетике нулевого или первого порядка в зависимости от концентрации субстрата.
Скорость образования токсичного метаболита после приема ацетаминофена внутрь зависит от темпов всасывания последнего, масштабов глюкуронидной и сульфатной конъюгации, а также от микросомной ферментативной активности. Ни табакокурение, ни предшествовавший прием циметидина не изменяют направлений метаболизации парацетамола (ацетаминофена). Печень биотранс-формирует его почти полностью путем конъюгации, а не Р450-зависимого окисления.
Таким образом, циметидин вряд ли влияет на судьбу терапевтических доз парацетамола (ацетаминофена), поскольку главным образом ингибирует микросомное окисление в печени.
Терапевтические дозы кодеина не изменяют ни клиренса ацетаминофена, ни его метаболизации. Высокие дозы ранитидина не влияют на метаболическое выведение терапевтических количеств ацетаминофена у человека. Основными ферментами, катализирующими его окисление до реактивных метаболитов, являются цитохромы Р4501А2 и Р4502Е1. Активность первого из них снижается при конкурентном ингибировании теофиллином, что может ослабить ацетаминофеновую интоксикацию при одновременном применении двух этих лекарств.
г) Парацетамол (ацетаминофен) и СПИД. У больных СПИДом возможно связанное с питанием истощение запасов глутатиона. Вероятно, множественные дозы ацетаминофена противопоказаны при лечении зидовудином лиц с подозрением на пониженный уровень глутатиона вследствие плохого питания, СПИДа или потребления алкоголя, а также при дополнительном применении средств, стимулирующих Р450-зависимые ферменты, например противосудорожных лекарств. Судя по результатам исследований на животных, адренергические агонисты сокращают печеночные запасы глутатиона и могут потенцировать гепатотоксичность ацетаминофена.
д) Парацетамол (ацетаминофен) при беременности. При передозировке парацетамола (ацетаминофена) и будущая мать, и плод подвергаются риску гепатотоксичности, поскольку это лекарство (но не его конъюгаты) легко диффундирует через плаценту как человека, так и подопытных животных. Однако четких указаний на тератогенность ацетаминофена и N-ацетилцистеина нет. Лечение беременных пациенток с передозировкой должно вестись по стандартной схеме. Само по себе отравление ацетаминофеном не служит показанием к прерыванию беременности.
Обмен парацетамола у плода и новорожденного ребенка
Уже на ранних этапах развития плода его гепатоциты могут окислять ацетаминофен до его токсичного метаболита, а способность конъюгировать лекарство с глутатионом достигает взрослого уровня по мере полового созревания человека. Интенсивность сульфатной конъюгации возрастает по мере созревания плода, а глюкуронидирование у плода почти не выявляется. Пониженное отношение цистеиновых и меркаптуриновых конъюгатов к сульфатным и глюкуронидным наводит на мысль о слабой активности соответствующего варианта цитохрома Р450 у новорожденного.
Низкая скорость образования (детоксикации) токсичного метаболита цистеиновым и меркаптуриновым способами может означать меньшую, чем у взрослых, чувствительность новорожденных к индуцируемой ацетаминофеном гепатотоксичности. У новорожденных, матери которых страдали от передозировки ацетаминофена, степень поражения печени ниже, чем у детей старшего возраста и взрослых; однако, если высокая доза ацетаминофена проникает через плацентарный барьер, опасность для плода сохраняется, поскольку его печень окисляет лекарство до токсичного метаболита. Хотя у плода и в раннем возрасте преобладает сульфатирование, начиная с 10 лет на первый план выходит глюкуронизирование. Схему метаболизации ацетаминофена у разных возрастных групп представил Roberts.
Молниеносная печеночная недостаточность
При тяжелом отравлении парацетамолом (ацетаминофеном) молниеносная печеночная недостаточность может развиться на третий — шестой день. Для нее характерны прогрессирующая желтуха, энцефалопатия, повышение внутричерепного давления, сильное нарушение гемостаза с диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и кровотечением, гипервентиляция, ацидоз, гипогликемия и почечная недостаточность. Прогноз очень неблагоприятный.
Острая печеночная недостаточность во всех возрастных группах может также наблюдаться при инфекционном гепатите (вирусы гепатитов А, В, С и D, ветряной оспы, герпеса, Коксаки, ECHO, Эпштейна—Барр, аденовирус), синдроме Рейе (характеризующемся неукротимой рвотой в сочетании с аномальной гистологией печени), при обострении хронической патологии печени (болезни Вильсона, хронического активного гепатита), токсическом гепатите (отравлении бледной поганкой Amanita phalloides, пирролизидиновыми алкалоидами, четыреххлористым углеродом, хлорданом) и ятрогенном поражении печени (изониазидом, p-аминосалициловой кислотой, тетрациклином, вальпроевой кислотой, салицилатами, галотаном).
Если у ребенка повышены сывороточные уровни аланин- и аспартатрансаминазы (1500—10 000 ЕД/л), лактатдегидрогеназы и общего билирубина, увеличено протромбиновое и частичное тромбопластиновое время, наблюдаются гипопротеинемия и гипогликемия, а сывороточная концентрация аммония в 2 раза выше нормы, следует заподозрить отравление ацетаминофеном, поскольку это лекарство часто дают детям без назначения врача. Тяжесть нарушения печеночной функции не может служить надежным прогностическим критерием.
У пациентов с концентрацией парацетамола (ацетаминофена) в плазме выше линии на полулогарифмическом графике, соединяющей точки 1,32 ммоль/л (200 мг/л) и 0,20 ммоль/л (30 мг/л) через 4 и 15 ч после его перорального приема соответственно ("лечебная линия"), шансы на развитие тяжелого и часто летального поражения печени, характеризующегося повышением плазменных активностей аланин- и аспартаттрансаминазы выше 1000 МЕ/л, близки к 60 %. Если концентрация ацетаминофена выше параллельной линии на номограмме, соединяющей 2 ммоль/л (300 мг/л) и 0,33 ммоль/л (50 мг/л) в 4 и 15 ч соответственно, эта вероятность повышается до 90 %.
Впрочем, пациенты с концентрациями выше этой линии часто не страдают от поражения печени, тогда как сильная гепатотоксичность изредка отмечается даже при уровне ацетаминофена всего 0,83 ммоль/л (125 мг/л) через 4 ч после приема. В США антидот N-ацетилцистеин назначают при концентрации выше линии, проходящей через точку 1 ммоль/л (150 мг/л) через 4 часа.
