Отравление парацетамолом (ацетаминофеном) у алкоголиков
Судя по опытам с животными и сообщениям о конкретных клинических случаях, алкоголики более чувствительны к поражению печени при передозировке парацетамола (ацетаминофена).
При хроническом алкоголизме истощение запасов глутатиона, вероятно, представляет большую опасность, чем повышенная метаболическая активность самого лекарства. Гепатотоксичность и острый почечный канальцевый некроз у таких пациентов наблюдались после приема доз ацетаминофена 4— 6 г/сут в течение 3—4 сут, если, конечно, точны анамнестические данные.
Большинство сообщений об индуцированной этим лекарством почечной дисфункции у алкоголиков относится к приему явно избыточных доз (5—8 г/сут) в течение нескольких недель. Такая экспозиция чревата летальным исходом и может потребовать пересадки печени.
В таблице ниже приведены клинические признаки, позволяющие отличить ацетаминофеновую гепатотоксичность от алкогольного гепатита. Высокий сывороточный уровень аспартаттрансаминазы (более 1000 МЕ/л, или более 10 000 ЕД/л) у алкоголиков при отрицательной пробе на антитела к вирусному гепатиту должен наводить на мысль об отравлении ацетаминофеном.
Протромбиновое время, превышающее 20—25 с, для алкогольного гепатита не характерно. Алкоголики могут принимать чрезмерные дозы лекарства в течение 24—48 ч просто потому, что перестают думать о своем здоровье или плохо осознают происходящее.
У них также повышен риск развития токсического гепатита после приема терапевтических доз парацетамола (ацетаминофена). Образ жизни алкоголика предрасполагает к неполноценному питанию, что способствует истощению запасов глутатиона.
Алкоголику следует знать об опасности парацетамола (ацетаминофена), если он не собирается бросать злоупотребление спиртным. Вероятно, наибольшему риску подвергаются алкоголики и просто любители выпить, принимающие это лекарство в терапевтических дозах без суицидальных целей.
Продолжительность долговременного потребления спиртного, обусловливающая нарушение метаболизма парацетамола (ацетаминофена), неизвестна. У любого пациента с передозировкой этого лекарства врач должен собрать как можно более точный алкогольный анамнез. Летальность при этом синдроме близка к 20 %, а его распространенность, по-видимому, увеличивается. Возможно, в 1993 г. это была самая частая "одиночная" причина острой печеночной недостаточности в США.
Лабораторные показатели, позволяющие отличить ацетаминофеновую гепатотоксичность у хронических алкоголиков
от поражения печени при пероральном приеме парацетамола (ацетаминофена) с суицидальной целью и от алкогольного гепатита,
при поступлении больного в отделение неотложной помощи
Схема метаболизации ацетаминофена в печени и последствия голодания и потребления алкоголя.
Парацетамол (ацетаминофен) метаболизируется несколькими главными и второстепенными путями (цифры в кружочках).
Путь 1 — это превращение в ацетаминофеновый глюкуронид, катализируемое глюкуронозилтрансферазой.
Парацетамол (ацетаминофен) конъюгирует с глюкуронидом, который предоставляется уридин(дифосфо)ацетилглюкозамином (УДФГА). Этот глюкуронид образуется из глюкозо-1-фосфата (Г1Ф), а последний — либо из гликогена, либо из глюкозо-6-фосфата (Г6Ф). При катаболическом обмене веществ (голодании) печеночные метаболические пути ориентированы на глюконеогенез (пунктирные линии), сокращающий количество предшественников глюкозы, доступных для глюкуронидирования.
Путь 2 соответствует сульфатированию и зависит от фосфоаденилилсульфата (ФАФС) и печеночных запасов серы.
Путь 3 — второстепенный, дающий лишь небольшую долю метаболитов ацетаминофена. Путь 4 ведет к оксидазной системе со смешанной функцией, включающей в себя цитохром Р450, главным образом его фракцию 2E1[CYPIIE1]. Этот фермент образует высокореактивное производное ацетаминофена N-ацетил-р-бензохинонимин (АБХИ).
Количество исходного лекарства, метаболизирующегося таким способом, может увеличиваться (серые стрелки) в результате индукции CYPIIE1 недавним приемом алкоголя или голоданием, а также при ослаблении глюкуронидирования. Путь 5 соответствует главному пути детоксикации АБХИ. Это производное конъюгирует с глутатионом и выводится из организма, пока запасы глутатиона и серы в печени не уменьшатся ниже критического уровня. Путь 6 показывает судьбу неконъюгированного АБХИ.
Он связывается с жизненно важными молекулами внутри клеток печени и в конечном итоге приводит к интоксикации и гибели последних. Недавнее потребление алкоголя индуцирует ферменты главным образом четвертого пути, а голодание подавляет метаболизацию по первому и, возможно, четвертому путям, увеличивает активность ферментов четвертого пути и снижает доступность предшественников для детоксикации АБХИ по пятому, в результате направляя больше ацетаминофена по пути 6.
УДФ — уридинфосфат; УДФГ — УДФ-глюкоза.
