Вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV; англ. Lymphocytic choriomeningitis virus) — распространенный патоген человека и причина менингита у детей и взрослых. LCMV способен проникать через плаценту и инфицировать плод, поэтому считается актуальной причиной неврологических врожденных дефектов и энцефалопатии у новорожденных.
а) Этиология. LCMV — член семейства Arenaviridae, которое включает оболочечные вирусы с одноцепочечной «-» РНК. Название аренавирусов происходит от латинского слова arenosus, означающего «песчаный», из-за мелкой зернистости, наблюдаемой внутри вириона на ультратонких срезах при электронной микроскопии.
б) Эпидемиология. Как и у всех аренавирусов, резервуар LCMV — грызуны. Обычная домовая мышь Mus musculus — одновременно естественный хозяин и основной резервуар вируса, который передается вертикально от одного поколения мышей к др. посредством в/утробной инфекции. Хомяки и морские свинки также считаются потенциальными резервуарами.
У грызунов большая вирусная нагрузка, но особи, заражающиеся вирусом трансплацентарно, часто остаются бессимптомными носителями, поскольку врожденная инфекция обеспечивает иммунологическую толерантность к вирусу. Зараженные грызуны на протяжении всей своей жизни распространяют вирус в больших количествах с выделениями из носа, мочой, фекалиями, слюной и молоком.
Люди заражаются LCMV через фомиты, контаминированные вирусом, или при вдыхании инфицированного аэрозоля. Большинство случаев заражения человека происходит осенью и в начале зимы, когда мыши переселяются в человеческие жилища. Люди также могут заразиться при трансплантации органов. Врожденная инфекция возникает, когда женщина заражается первичной LCMV-инфекцией во время беременности.
Вирус передается плоду через плаценту при наличии виремии у матери. Плод также может заразиться во время прохождения через родовые пути посредством контакта с инфицированными вагинальными выделениями. За исключением трансплантации органов и вертикальной передачи вируса во время беременности, случаев передачи LCMV от человека к человеку не было.
LCMV широко распространен в окружающей среде, имеет большой географический ареал распространения и заражает большое количество людей. Вирус обнаружен во всех регионах с умеренным климатом и встречается везде, куда был завезен род Mus (все континенты, кроме Антарктиды).
Эпидемиологическое исследование показало, что 9% домашних мышей инфицированы, и заболеваемость выше там, где наблюдается их значительное скопление. Серологические исследования показывают, что у ~5% взрослых людей обнаруживаются АТл к LCMV. Это указывает на предшествующий контакт и инфекцию.
в) Патогенез. LCMV не обладает прямым цитолитическим эффектом. В отличие от др. патогенов НС, которые непосредственно повреждают ГМ, убивая клетки ГМ хозяина, патогенез LCMV имеет др. механизмы. Патогенетические механизмы при постнатальной (приобретенной) инфекции отличаются от таковых при в/утробной (врожденной) инфекции.
Важное различие в патогенезе постнатальной и пренатальной инфекции заключается в том, что вирус поражает паренхиму ГМ во время пренатальной инфекции, но ограничивается мозговыми оболочками и сосудистым сплетением в случаях постнатального инфицирования.
При постнатальной инфекции LCMV реплицируется до высоких титров в сосудистом сплетении и мозговых оболочках. В тканях, содержащих вирусный АГн, происходит инфильтрация мононуклеарными клетками за счет CD8+ Т-лимфоцитов. Присутствие большого количества лимфоцитов в мозговых оболочках и СМЖ свидетельствует о развитии менингита, что указывает на приобретенную LCMV-инфекцию.
По мере того как лимфоциты санируют мозговые оболочки и ликвор, лимфоцитарный плеоцитоз также уменьшается, и симптомы менингита исчезают. Симптомы приобретенной (постнатальной) LCMV-инфекции считаются иммуноопосредованными из-за присутствия большого количества лимфоцитов.
Пренатальная инфекция вызывает воспаление тканей, окружающих паренхиму ГМ, и это воспаление приводит к появлению некоторых признаков врожденной LCMV-инфекции. Врожденная LCMV-инфекция часто вызывает воспаление эпендимы желудочков, что способствует блокировке выхода СМЖ в церебральный водопровод и приводит к гидроцефалии. В отличие от постнатальных случаев, пренатальная LCMV-инфекция вызывает поражение вещества ГМ, а не только мозговых оболочек или эпендимы. Это приводит к существенным неврологическим изменениям, сопровождающим врожденную LCMV-инфекцию.
LCMV повреждает митотически активные нейробласты, расположенные в перивентрикулярных участках. Вирус убивает эти перивентрикулярные клетки по неизвестному механизму, что приводит к образованию перивентрикулярных кальцификатов, которые считаются основным рентгенологическим признаком этого заболевания. Повреждение нейронов и глиальных клеток в ГМ плода нарушает миграцию нейронов, что приводит к аномальным гиральным паттернам, препятствует митозу нейронов. В результате развивается микроцефалия и гипоплазия мозжечка.
г) Клинические проявления. Клинические проявления LCMV-инфекции зависят от того, как происходит инфицирование: пренатально или постнатально. Врожденная LCMV-инфекция уникальна, потому что предусматривает постнатальное инфицирование беременной женщины и в/утробное инфицирование плода.
1. Вирусный приобретенный (постнатальный) лимфоцитарный хориоменингит. LCMV-инфекция в постнатальный период (в детстве или в зрелом возрасте) — кратковременное лихорадочное заболевание, после которого пациент полностью выздоравливает. Заболевание классически состоит из двух клинических фаз. На первом этапе появляются симптомы неспецифического вирусного поражения, которые включают лихорадку, миалгию, недомогание, тошноту, анорексию и рвоту. Эти симптомы проходят через несколько дней, но за ними следует вторая фаза, проявляющаяся симптомами поражения ЦНС.
Клинические проявления LCMV-инфекции разнообразны. Около 1/3 постнатальных инфекций протекает бессимптомно. У др. пациентов развиваются экстраневральные поражения, которые выходят за рамки характерных симптомов и могут включать орхит, пневмонит, миокардит, паротит, дерматит, алопецию и фарингит. В др. случаях неврологические проявления м.б. более тяжелыми: поперечный миелит, синдром Гийена-Барре, гидроцефалия и энцефалит. Выздоровление после приобретенной LCMV-инфекции полное, но иногда случаются летальные исходы.
LCMV-инфекция, приобретенная при трансплантации солидных органов, всегда протекает тяжело. Через несколько недель после трансплантации у реципиентов инфицированных органов развиваются лихорадка, лейкопения и летаргия. Эти неспецифические симптомы болезни быстро прогрессируют до СПОН и шока. Такие случаи почти всегда заканчиваются летальным исходом.
2. Вирусный врожденный лимфоцитарный хориоменингит. Интранатальная LCMV-инфекция может убить плод и вызвать самопроизвольный аборт. У выжившего плода наблюдается два клинических признака врожденной LCMV-инфекции: нарушение зрения и дисфункция ГМ.
Ухудшение зрения при врожденной LCMV-инфекции — результат хориоретинита и образования хориоретинальных рубцов. Рубцы обычно двусторонние и чаще располагаются на периферии глазного дна, также происходит поражение макулы.
Хотя поражения сетчатки вследствие врожденной LCMV-инфекции серьезны, именно поражение ГМ приводит к инвалидизации пациента. Пренатальная LCMV-инфекция приводит к развитию макро- или микроцефалии. Макроцефалия — следствие LCMV-инфекции — почти всегда развивается из-за гидроцефалии, возникающей из-за воспаления в желудочковой системе. Микроцефалия — результат торможения митотической активности клеток ГМ из-за воздействия вируса. Помимо изменений размера головы, перивентрикулярные кальцификаты также считаются важными признаками врожденной LCMV-инфекции.
Гидроцефалия, микроэнцефалия и перивентрикулярные кальцификаты — самая частая патология ГМ при врожденной LCMV-инфекции, но могут возникать и др. формы поражения ЦНС, по отдельности или в комбинации. К ним относятся перивентрикулярные кисты, порэнцефальные кисты, энцефаломаляция, интрапаренхиматозные кальцификаты, гипоплазия мозжечка и нарушения миграции нейронов.
Врожденная LCMV-инфекция у младенцев проявляется признаками дисфункции ГМ в период новорожденности. Наиболее частые симптомы — вялость, судороги, раздражительность и нервозность.
LCMV тропен к тканям ГМ плода. В отличие от др. врожденных инфекций, LCMV не вызывает системных проявлений. Вес при рождении соответствует гестационному возрасту. Сыпь на коже и тромбоцитопения, которые часто встречаются при ряде др. врожденных инфекций, не характеры для врожденной LCMV-инфекции. Гепатоспленомегалия наблюдается редко, а уровни ферментов печени в норме. Нарушения слуха также не характерны.
д) Лабораторные исследования. Характерная лабораторная особенность, отмеченная во второй фазе заболевания (поражение ЦНС) при приобретенной (постнатальной) LCMV-инфекции, — плеоцитоз в СМЖ. СМЖ содержит от сотен до тысяч лейкоцитов, почти все из них — лимфоциты. Может возникнуть эозинофилия СМЖ. Небольшое повышение уровня белка в СМЖ и гипогликорахия — обычные явления.
При врожденной LCMV-инфекции результаты лабораторных исследований новорожденного зависят от того, инфицирован он или нет. Если у младенца разгар заболевания, то исследование СМЖ может выявить лимфоцитарный плеоцитоз. В отличие от др. врожденных инфекций, LCMV не вызывает повышения уровня ферментов печени, тромбоцитопении или анемии. Наиболее достоверное исследование — КТ ГМ, которая выявляет сочетание микроэнцефалии, гидроцефалии и перивентрикулярных кальцификатов (рис. ниже).
Компьютерная томограмма головы ребенка 2 мес с микроцефалией, страдающего вирусным врожденным лимфоцитарным хориоменингитом. Сканирование показывает увеличение боковых желудочков и перивентрикулярные кальцификаты (стрелки)
е) Диагностика и дифференциальная диагностика. Острые LCMV-инфекции можно диагностировать путем выделения вируса из СМЖ. ПЦР также использовалась для обнаружения РНК LCMV у пациентов в разгаре заболевания. Однако к моменту рождения у ребенка, пренатально инфицированного LCMV, вирус может уже не выделяться. Врожденная LCMV-инфекция чаще диагностируется с помощью серологического тестирования. ИФА на АТл выявляет IgM и IgG, а также имеет большую чувствительность, чем широкодоступная РСК.
ИФА на АТл коммерчески доступен, обладает высокой специфичностью и чувствительностью. Более чувствительный анализ для выявления врожденной LCMV-инфекции — ИФА, который измеряет титры IgG и IgM и проводится в CDC.
В случае приобретенной (послеродовой) LCMV-инфекции основные элементы ДД — др. инфекционные агенты, которые могут вызывать менингит. К ним относятся бактерии, грибки, вирусы и др. формы патогенов. Наиболее частые вирусные причины менингита — энтеровирусы, включая Коксаки и эховирусы (ECHO), арбовирусы (вирус энцефалита Ла-Кросса и вирус энцефалита лошадей). В отличие от LCMV, который чаще встречается зимой, энтеровирусы и арбовирусы вызывают вспышки заболевания летом и ранней осенью.
Основные элементы ДД врожденной LCMV-инфекции — др. инфекционные патогены, которые могут проникать через плаценту и повреждать развивающийся плод. Эти инфекционные агенты обозначаются аббревиатурой TORCH и включают Toxoplasma gondii, вирус краснухи, ЦМВ, ВПГ и сифилис.
Токсоплазмоз, вирусную инфекцию Зика и ЦМВ особенно трудно отличить от LCMV, потому что все эти инфекционные агенты могут вызывать микроцефалию, в/мозговые кальцификаты и хориоретинит. Ряд клинических признаков помогает отличить одну врожденную инфекцию от др., но для окончательной идентификации возбудителя требуются лабораторные данные, включая культуру клеток и серологические исследования.
ж) Осложнения. Осложнения у детей с врожденной LCMV-инфекцией неспецифичны и включают состояния, возникающие при определенных клинических сценария. К таким сценариям относят вентрикулоперитонеальное шунтирование, тяжелые судорожные расстройства и стабильную энцефалопатию. Возможные осложнения — развитие недостаточности шунта или его инфицирование, аспирационная пневмония, травмы в результате падений и контрактур суставов.
з) Лечение. Специфического лечения приобретенной или врожденной LCMV-инфекции не существует. Эффективная противовирусная терапия LCMV-инфекции еще не разработана. Рибавирин активен против LCMV и др. аренавирусов in vitro, но его полезность in vivo не доказана. Если пациент получает иммуносупрессивную терапию, ее следует отменить по возможности.
1. Поддерживающая терапия. Детям с гидроцефалией при врожденной LCMV-инфекции часто требуется установка вентрикулоперитонеального шунта в младенчестве. Приступы начинаются в раннем послеродовом периоде, их трудно контролировать, и возникает необходимость приема нескольких противоэпилептических ЛП. Умственная отсталость, вызванная врожденной LCMV-инфекцией, часто бывает выраженной. В большинстве случаев больных детей следует направлять на обучение в раннем возрасте. Спастичность, сопровождающая врожденную LCMV-инфекцию, часто клинически выражена.
Физиотерапия помогает сохранить диапазон движений и минимизировать болезненные спазмы и контрактуры, полезна имплантация баклофеновой помпы.
и) Прогноз. Большинство пациентов с постнатальной LCMV-инфекцией полностью выздоравливают без резидуальных явлений. В редких случаях развивается гидроцефалия, что требует проведения шунтирования. Еще реже постнатальная LCMV-инфекция приводит к летальному исходу.
В отличие от доброкачественных исходов послеродовых инфекций, пренатальные инфекции приводят к тяжелой и стойкой инвалидности. У детей с врожденной LCMV-инфекцией функция ГМ почти всегда нарушена, и всегда присутствует хориоретинит. Умственная отсталость, ДЦП, атаксия, эпилепсия и слепота — частые неврологические последствия. Однако у детей с врожденной LCMV-инфекцией бывают разные исходы. У всех детей с сочетанием микроэнцефалии и перивентрикулярных кальцификатов развиваются серьезные неврологические нарушения.
Для этой группы типичны слепота, резистентная с мед. точки зрения эпилепсия, спастический квадрипарез и умственная отсталость. Однако у др. детей с врожденной LCMV-инфекцией при одновременном отсутствии микроэнцефалии и перивентрикулярных кальцификатов часто наблюдается более благоприятный исход с незначительными нарушениями моторики, психики и зрения. Дети с изолированной гипоплазией мозжечка часто страдают атаксией, также у них наблюдают легкую или умеренную умственную отсталость и потерю зрения.
к) Профилактика. Вакцины для предотвращения LCMV-инфекции не существует. Можно принять меры, чтобы снизить риск заражения. Поскольку грызуны, особенно домашние мыши, — основной резервуар LCMV, люди могут снизить риск заражения, сведя к минимуму контакт с выделениями и экскрементами мышей.
Наиболее эффективны меры по дератизации. Врожденная LCMV-инфекция не разовьется, если женщина не заразится первичной LCMV-инфекцией во время беременности. Женщинам следует быть особенно осторожными, чтобы избежать контакта с мышами во время беременности. Беременным женщинам также следует избегать контакта с домашними грызунами, особенно с мышами и хомяками. Эти факты следует подчеркивать во время дородовых консультаций.
Заражение LCMV в результате трансплантации солидных органов представляет значительный риск для реципиентов. Предполагаемые доноры с менингитом или энцефалитом, вызванными LCMV, представляют серьезный риск передачи смертельной инфекции реципиентам.
Мед. работники, центры трансплантации и организации, занимающиеся поставкой органов, должны знать о рисках, связанных с LCMV, и исключать LCMV у любого потенциального донора с признаками асептического менингита, но без идентифицированного инфекционного агента. Следует тщательно учитывать риски и преимущества пересадки органов от доноров с возможной LCMV-инфекцией.
