1. Этиология
2. Эпидемиология
3. Патогенез
4. Клиника
5. Диагностика
6. Лечение
7. Прогноз
8. Профилактика
9. Список литературы и применяемых сокращений

Достижения в области исследований и значительные успехи в лечении и мониторинге ВИЧ-инфекции привели к значительному снижению случаев заболеваемости ВИЧ и СПИД у детей. В глобальном масштабе с 2000 по 2015 г. количество новых случаев инфекции среди детей 0-14 лет снизилось на 70% из-за применения АРВТ у ВИЧ-инфицированных беременных женщин для профилактики передачи инфекции от матери ребенку. Около 70% взрослых и детей с ВИЧ-инфекцией проживают в Африке к югу от Сахары, где болезнь до сих пор не удается успешно контролировать (рис. 1).

У детей болезнь прогрессирует быстрее, чем у взрослых. Около половины детей, не получавших лечения, умирают в течение первых 2 лет жизни. Быстрое прогрессирование ВИЧ-инфекции коррелирует с более высокой ВН и более быстрым истощением инфицированных лимфоцитов CD4 у младенцев и детей по сравнению с взрослыми. Точные диагностические тесты и раннее начало приема сильнодействующих ЛС, подавляющих репликацию ВИЧ, помогают предотвращать и контролировать это заболевание.

а) Этиология. ВИЧ-1 и ВИЧ-2 — члены семейства Retroviridae, принадлежат к роду Lentivirus, который включает цитопатические вирусы, вызывающие различные заболевания у нескольких видов животных. Геном ВИЧ-1 содержит 2 копии одноцепочечной РНК размером 9,2 kb. На обоих концах генома есть идентичные области, называемые длинными концевыми повторами, которые содержат гены регуляции и экспрессии ВИЧ.

Остальная часть генома включает 3 основных участка: область GAG, которая кодирует ядерные белки вируса (р24 — капсидный белок СА; р17 — матричный белок МА; р9 и р6, которые происходят от предшественника р55); POL-область, кодирующая вирусные ферменты (т.е. обратную транскриптазу — р51, протеазу — р10 и интегразу — р32); и область ENV, которая кодирует белки вирусной оболочки (gp120 и gp41, происходящие от предшественника gpl60).

Др. регуляторные белки, такие как трансактиватор транскрипции (tat: р14), регулятор вириона (rev: p19), негативный регуляторный фактор (nef: р27), вирусный белок г (vpr: p15), фактор вирусной инфекциозности (vif: р23), вирусный белок u (vpu в ВИЧ-1: р16) и вирусный белок х (vpx в ВИЧ-2: р15), участвуют в трансактивации, экспрессии вирусной информационной РНК, вирусной репликации, индукции остановки клеточного цикла, стимуляции ядерного импорта вирусных комплексов обратной транскрипции, подавлении рецепторов CD4 и HLA класса I, синтезе провирусной ДНК, высвобождении вируса и инфекциозности (рис. 2).

Тропизм ВИЧ к клетке-мишени определяется ее гликопротеином оболочки (Env). Env состоит из 2 компонентов: поверхностной, сильно гликозилированной субъединицы, белка gpl20 и связанной с ним трансмембранной субъединицы гликопротеина gp41. И gp120, и gp41 продуцируются из белка-предшественника gp160. Гликопротеин gp41 очень иммуногенен и используется для обнаружения АТл к ВИЧ-1 в диагностических исследованиях; gp120 — сложная молекула, которая включает высоковариабельную петлю V3. Эта область считается иммунодоминантной для нейтрализующих АТл.

Гетерогенность gp120 — серьезное препятствие для создания эффективной вакцины против ВИЧ. Гликопротеин gpl20 также несет сайт связывания для молекулы CD4, наиболее распространенного рецептора Т-лимфоцитов на поверхности клетки-хозяина. Этот тропизм к CD4+ Т-клеткам полезен для вируса из-за снижения эффективности иммунной системы хозяина. Др. клетки, несущие CD4, включают макрофаги и микроглиальные клетки. Наблюдения, что CD4- клетки также инфицированы ВИЧ и некоторые CD4+ Т-клетки устойчивы к таким инфекциям, подверждают предположение, что для взаимодействия между ВИЧ и клетками человека необходимы др. места прикрепления клеток.

Некоторые хемокины служат корецепторами для гликопротеинов оболочки, обеспечивая слияние мембран и проникновение в клетку. Большинство штаммов ВИЧ обладают специфическим тропизмом к одному из хемокинов, включая индуцирующую слияние молекулу CXCR-4, которая действует как ко-рецептор для прикрепления ВИЧ к лимфоцитам, и CCR-5, β-хемокиновый рецептор, который облегчает проникновение ВИЧ в макрофаги. Несколько др. хемокиновых рецепторов (цистеин-цистеин хемокиновый рецептор 3, CCR-3; англ. Cysteine-cysteine Chemokine Receptor 3), как было показано in vitro, служат в качестве корецепторов вирусов.

Др. механизмы прикрепления ВИЧ к клеткам используют ненейтрализующие противовирусные АТл и рецепторы комплемента. Fab-фрагмент этих АТл прикрепляется к поверхности вируса, а Fc-фрагмент связывается с клетками, которые экспрессируют Fc-рецепторы (макрофаги, фибробласты), тем самым облегчая перенос вируса в клетку. Др. рецепторы клеточной поверхности — связывающий маннозу белок на макрофагах или DC-специфический лектин С-типа (DC-SIGN) на дендритных клетках — также связываются с гликопротеином оболочки ВИЧ-1 и повышают эффективность вирусной инфекциозности. Передача ВИЧ от клетки к клетке без образования полностью сформированных частиц — более быстрый механизм распространения инфекции на новые клетки в сравнении с прямым заражением вирусом.

После прикрепления вируса gpl20 и молекула CD4 претерпевают конформационные изменения, и gp41 взаимодействует с рецептором слияния на поверхности клетки (рис. 3). Слияние вируса с клеточной мембраной обеспечивает проникновение вирусной РНК в цитоплазму клетки. Этот процесс включает дополнительные вирусные белки (nef, vif) и связывание циклофилина А (клеточного белка хозяина) с капсидным белком (р24). Белок р24 участвует в распаковке вируса, распознавании рестрикционными факторами, а также в ядерном импорте и интеграции вновь созданной вирусной ДНК. Копии вирусной ДНК затем транскрибируются из РНК вириона за счет активности фермента обратной транскриптазы вируса, который строит первую цепь ДНК на вирусной РНК, а затем разрушает вирусную РНК и создает вторую цепь ДНК для образования двухцепочечной кольцевой ДНК.

Обратная транскриптаза ВИЧ-1 подвержена ошибкам и не имеет механизмов их исправления. Возникает множество мутаций, приводящих к широкому генетическому разнообразию изолятов ВИЧ-1 даже у отдельного пациента. Многие ЛП, используемые для борьбы с ВИЧ-инфекцией, были разработаны для блокирования действия обратной транскриптазы. Кольцевая ДНК транспортируется в ядро клетки с использованием дополнительных белков вируса, таких как vpr, где она интегрируется (с помощью вирусной интегразы) в хромосомную ДНК хозяина и называется провирусом, потому что он может оставаться в состоянии покоя в течение длительных периодов времени, что крайне затрудняет его эрадикацию. Инфицированные CD4+ Т-клетки, которые выживают достаточно долго, чтобы вернуться в состояние покоя, становятся латентным резервуаром ВИЧ, где вирус сохраняется неопределенно долго даже у пациентов, которые «+» реагируют на мощную АРВТ.

Молекулярные механизмы этой латентности сложны и включают уникальные биологические свойства латентного провируса (напр., отсутствие tat, эпигенетические изменения, ингибирующие экспрессию гена ВИЧ) и природу клеток хозяина (отсутствие факторов транскрипции, таких как ядерный фактор кВ). Интеграция происходит вблизи активных генов, которые обеспечивают высокий уровень вирусной продукции в ответ на различные внешние факторы. К внешним факторам относят увеличение воспалительных цитокинов (за счет инфицирования др. патогенами) и клеточную активацию. Разработаны ЛП против ВИЧ, блокирующие активность фермента интегразы. В зависимости от относительной экспрессии вирусных регуляторных генов (tat, rev, nef) провирусная ДНК может кодировать продукцию вирусного генома РНК, что приводит к продукции вирусных белков, необходимых для сборки вируса.

За транскрипцией ВИЧ-1 следует трансляция. Полипротеин капсида расщепляется с образованием, среди прочего, вирус-специфической протеазы (р10). Этот фермент важен для сборки ВИЧ-1, поскольку он расщепляет длинные полипротеины на правильные функциональные части. Было разработано несколько антипротеазных ЛП для лечения ВИЧ-1, направленных на повышенную чувствительность вирусной протеазы, которая отличается от клеточных протеаз. Регуляторный белок vif активен в сборке вирусов и процессинге Gag. Затем геном РНК включается во вновь образованный вирусный капсид, для которого требуются домены цинковых пальцев (р7) и матричный белок (МА: р17).

Матричный белок образует оболочку на внутренней поверхности вирусной мембраны, которая необходима для отпочкования нового вируса с поверхности клетки-хозяина. По мере образования нового вируса он почкуется через специализированные мембранные области (липидные рафты) и высвобождается. Высвобождению вируса способствует виропорин vpu, который вызывает быструю деградацию вновь синтезированных молекул CD4, препятствующих почкованию вируса. Также vpu противодействует врожденному иммунитету хозяина (напр., препятствует активности естественных Т-клеток-киллеров).

Полномасштабное секвенирование генома ВИЧ-1 продемонстрировало 3 разные группы (М — основная, О — выпадающая и N —не-М, не-О), происходящие от нескольких зоонозных инфекций приматов в разных географических регионах. Тот же метод идентифицировал 8 групп изолятов ВИЧ-2. Группа М разделена на 9 подтипов (или групп от А до D, от F до Н, J и К). В каждом регионе мира преобладают определенные подтипы, напр. подтип А в Центральной Африке, В в США и Южной Америке, С в Южной Африке, Е в Таиланде и F в Бразилии. Хотя некоторые подтипы были идентифицированы в группе О, ни один из них не был обнаружен ни в одной из групп ВИЧ-2.

Подтипы смешаны у некоторых пациентов в результате рекомбинации ВИЧ, и сообщалось о некотором скрещивании между группами (напр., М и О). Жизненный цикл ВИЧ-2 аналогичен жизненному циклу ВИЧ-1, и известно, что он вызывает инфекцию у нескольких видов обезьян. Подтипы А и В — основные причины инфекции у людей, но редко вызывают инфекцию у детей. ВИЧ-2 отличается от ВИЧ-1 своими дополнительными генами (напр., он не несет гена vpu, но содержит ген vpx, которого нет в ВИЧ-1). ВИЧ-2 наиболее распространен в Западной Африке, но все больше случаев регистрируется в Европе и Южной Азии. Диагностировать инфекцию ВИЧ-2 сложнее из-за значительных различий в генетических последовательностях между ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Некоторые стандартные подтверждающие анализы (иммуноблоттинг), специфичные для ВИЧ-1, могут дать неопределенные результаты при инфицировании ВИЧ-2. При подозрении на инфекцию ВИЧ-2 следует использовать комбинированный скрининговый тест, выявляющий АТл к пептидам ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Экспресс-тесты на выявление ВИЧ оказались менее надежными у пациентов с подозрением на двойное инфицирование ВИЧ-1 и ВИЧ-2 из-за более низких концентраций АТл против ВИЧ-2. ВН ВИЧ-2 также ограничена. Инфекция ВИЧ-2 демонстрирует более длительную бессимптомную стадию инфекции и более медленное снижение количества CD4+ Т-клеток, чем ВИЧ-1, а также реже передается от матери к ребенку из-за более низкого уровня вирусемии при ВИЧ-2 инфекции.

б) Эпидемиология. В 2015 г. ВОЗ подсчитала, что 1,8 млн детей <15 лет во всем мире жили с инфекцией ВИЧ-1. О сокращении этого показателя на 70% с 2000 г. свидетельствуют 150 000 новых ежегодных случаев инфицирования детей. Ок. 80% новых случаев инфицирования в этой возрастной группе происходит в странах Африки к югу от Сахары. Эти тенденции отражают медленное, но неуклонное расширение мер по профилактике перинатальной передачи ВИЧ младенцам. Во всем мире умирают 110 000 детей с ВИЧ <15 лет. В 2016 г., согласно оценкам, 16,5 млн детей стали сиротами из-за смертм одного или обоих родителей от СПИДа.

Большинство случаев заражения ВИЧ в детском возрасте — результат вертикальной передачи инфекции от ВИЧ-инфицированной матери. Согласно сообщениям, в США в 2014 г. ~11 700 детей, подростков или молодых людей жили с перинатальной ВИЧ-инфекцией. Число детей в США, у которых ежегодно диагностируется СПИД, увеличивалось с 1984 по 1992 г., но затем снизилось на 95% (до <100 случаев в год) к 2003 г. из-за успеха пренатального скрининга и перинатальной АРВТ ВИЧ-инфицированных матерей и младенцев.

С 2009 по 2013 г. в США и Пуэрто-Рико родилось 497 младенцев с ВИЧ-инфекцией, инфицированных в перинатальный период. Дети, принадлежащие к расовым и этническим меньшинствам, чаще страдают от ВИЧ-инфекции, особенно неиспаноязычные афроамериканцы и латиноамериканцы. Расовая и этническая принадлежность не считаются факторами риска ВИЧ-инфекции, но отражают др. социальные факторы, которые м.б. предикторами повышенного риска ВИЧ-инфекции (напр., отсутствие образовательных и экономических возможностей). По данным на 2014 г., штат Нью-Йорк, Флорида, Техас, Джорджия, Иллинойс и Калифорния считаются штатами с самым высоким числом перинатальных случаев заражения ВИЧ в США.

Подростки (13-24 лет) составляют значительную растущую популяцию вновь инфицированных лиц; в 2015 г. 22% всех новых случаев заражения ВИЧ регистрировались в этой возрастной группе, причем 81% случаев среди молодежи приходился на молодых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами; 8% случаев СПИДа также приходятся на эту возрастную группу. Целенаправленные усилия снизили количество новых случаев заболевания среди молодых мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами, на 18% с 2008 по 2014 г. Более 50% ВИЧ-инфицированных молодых людей не знают о своем диагнозе, что считается самым высоким показателем среди всех возрастных групп.

Учитывая длительный латентный период между моментом инфицирования и развитием клинических симптомов, использование данных эпиднадзора за определением случая СПИДа значительно недооценивает влияние заболевания на подростков. Исходя из среднего инкубационного периода 8-12 лет, предполагается, что 15-20% всех случаев СПИДа были приобретены в 13-19 лет.

1. Передача инфекции. Передача ВИЧ-1 происходит при половом контакте, парентеральном контакте с кровью или вертикальной передаче от матери к ребенку при контакте с вагинальными выделениями во время родов или через грудное молоко. Первичный путь заражения в педиатрической популяции (<15 лет) — вертикальная передача. Темпы передачи ВИЧ от матери к ребенку различаются в странах с высоким и низким уровнем ресурсов. В США и Европе задокументированная частота передачи ВИЧ-инфекции детям от женщин, не получающих лечения, составляет 12-30%, а в Африке и на Гаити частота передачи выше (25-52%) из-за более поздней стадии материнского заболевания и коинфекций. Перинатальное лечение ВИЧ-инфицированных беременных женщин антиретровирусными ЛП снизило этот показатель до <2%.

Вертикальная передача ВИЧ может происходить до родов (в/утробно), во время родов (интранатально) или после родов (в послеродовом периоде при грудном вскармливании). Хотя в/утробная передача подтверждается путем идентификации ВИЧ с помощью вирусологического метода или ПЦР в тканях плода уже в 10 нед, данные статистического моделирования свидетельствуют, что большинство в/утробных передач происходит на поздних сроках беременности, когда целостность сосудов плаценты ослабевает, и появляются микротрансфузии крови матери в кровоток плода. Ок. 20-30% инфицированных новорожденных инфицированы в/утробно, поскольку у этих младенцев наблюдаются лабораторные доказательства инфекции («+» посев на вирус или ПЦР) в течение 1-й нед жизни.

Некоторые исследования показали, что обнаружение ВИЧ вскоре после рождения также коррелирует с ранним появлением симптомов и быстрым прогрессированием СПИДа, что соответствует более длительной инфекции во время беременности.

Более высокий процент детей заражается ВИЧ во время родов, о чем свидетельствует факт, что у 70-80% инфицированных младенцев вирус обнаруживается только в возрасте 1 нед. Механизм передачи заключается в контакте слизистой оболочки с инфицированной кровью и цервиковагинальными секретами в родовых путях, а сокращения матки во время активных родов и родоразрешения также могут увеличить риск поздних микротрансфузий. Грудное вскармливание — наименее распространенный путь вертикальной передачи в странах с высокими ресурсами, но на него приходится до 40% перинатальных инфекций в странах с ограниченными ресурсами.

В грудном молоке ВИЧ-инфицированных матерей обнаружены свободные и связанные с клетками вирусы. Риск передачи при грудном вскармливании составляет 9-16% для женщин с установленной инфекцией и 29-53% для женщин, заразившихся ВИЧ постнатально. Это позволяет предположить, что виремия, которую переносит мать во время первичной инфекции, в 3 раза увеличивает риск передачи ВИЧ-инфекции. В регионах с безопасными и доступными искусственными смесями возможно заменить грудное молоко детской смесью, если известно, что матери инфицированы ВИЧ или находятся в группе риска продолжающегося сексуального или парентерального контакта с ВИЧ-инфицированным.

В странах с низким уровнем ресурсов, где др. заболевания (диарея, пневмония, недоедание) в значительной степени способствуют высокой детской смертности, и преимущества грудного вскармливания перевешивают риск передачи ВИЧ. ВОЗ рекомендует ВИЧ-инфицированным женщинам кормить своих младенцев исключительно грудью в течение первых 6 мес жизни (см. «Профилактика»),

На частоту вертикальной передачи влияют несколько факторов риска: ВН матери при родах, преждевременные роды (<34 нед беременности) и низкий уровень лимфоцитов CD4 у матери. Наиболее важная переменная — уровень материнской виремии; вероятность передачи может увеличиваться в >2 раза на каждые log10 увеличения ВН при родах. Плановое кесарево сечение в сочетании с терапией зидовудином у матери и ребенка снижает передачу вируса на 87%.

Однако поскольку эти данные предшествовали появлению комбинированной АРВТ (HAART; англ. Highly active anti-retroviral therapy), дополнительная польза от кесарева сечения оказывается незначительной, если при ВН матери <1000 копий/мл. В <0,1% случаев передача ВИЧ-инфекции может происходить при ВН матери <50 копий/мл.

На переливание инфицированной крови или продуктов крови приходится 3-6% всех случаев СПИДа у детей. Период наибольшего риска был между 1978 и 1985 г., до появления скрининга на антитела к ВИЧ продуктов крови. В то время распространенность ВИЧ-инфекции среди лиц с гемофилией, лечившихся до 1985 г., достигала 70%. Термическая обработка концентрата фактора VIII и скрининг доноров на АТл к ВИЧ практически устранили передачу ВИЧ в этой популяции.

Скрининг доноров значительно снизил, но не устранил риск ВИЧ-инфекции, связанной с переливанием крови. МАНК мини-пулов (пулов от 16-24 доноров), выполненное на донорской крови, не реагирующей в ИФА (для выявления ВИЧ-«+» доноров, сдавших кровь в период окна до сероконверсии), снизило остаточный риск ВИЧ-1, передаваемого при переливании, до 1 из 2 млн ЕД крови. Однако во многих странах с ограниченными ресурсами скрининг крови не так единообразен, и в этих условиях риск передачи ВИЧ-инфекции при переливании крови сохраняется.

Поскольку ВИЧ редко можно выделить из слюны (очень низкие титры, <1 инфекционная частица/мл), слюна не рассматривается как средство передачи инфекции. Исследования сотен семейных контактов с ВИЧ-инфицированными людьми показали, что риск передачи ВИЧ в домашних условиях практически отсутствует. Сообщалось лишь о нескольких случаях, в которых моча или кал (без видимой крови) предполагались в качестве возможного фактора передачи ВИЧ, но эти случаи не были полностью подтверждены.

В педиатрической практике передача половым путем происходит редко, но зарегистрировано небольшое количество случаев в результате сексуального насилия. Сексуальный контакт — основной путь передачи инфекции среди подростков, на который приходится большинство случаев заболевания.

в) Патогенез. ВИЧ-инфекция поражает большую часть иммунной системы и нарушает ее гомеостаз (см. рис. 3). В большинстве случаев первоначальное заражение вызывается небольшим количеством одного вируса. Заболевание можно предотвратить с помощью профилактических ЛП или вакцины. Когда слизистая оболочка служит воротами для проникновения ВИЧ, первыми поражаются дендритные клетки. Эти клетки собирают и обрабатывают АГн, введенные с периферии, и транспортируют их в лимфоидные образования. ВИЧ не заражает дендритную клетку, но связывается с ее поверхностной молекулой DC-SIGN, что позволяет вирусу выжить, пока он не достигнет лимфатической ткани.

В лимфатической ткани (напр., собственной пластинке слизистой оболочки, ЛУ) вирус избирательно связывается с клетками, экспрессирующими молекулы CD4 на своей поверхности, в первую очередь с хелперными Т-лимфоцитами (CD4+ Т-клетки) и клетками моноцитарно-макрофагального происхождения. Др. клетки, несущие CD4, такие как микроглия, астроциты, олигодендроглия и плацентарная ткань, содержащая ворсинчатые клетки Хофбауэра, также м.б. инфицированы ВИЧ. Дополнительные факторы (корецепторы) необходимы для слияния ВИЧ и проникновения в клетки. Эти факторы включают хемокины CXCR4 (слияние) и CCR5.

Др. хемокины (CCR1, CCR3) м.б. необходимы для слияния определенных штаммов ВИЧ. Несколько генетических детерминант организма хозяина влияют на восприимчивость к ВИЧ-инфекции, прогрессирование заболевания и реакцию на лечение. Эти генетические варианты различаются в разных популяциях. Делеция в гене CCR5, защищающем от ВИЧ-инфекции (CCR5Δ32), относительно часто встречается у белых, но редко у лиц африканского происхождения. Несколько др. генов, регулирующих рецепторы хемокинов, лиганды, комплекс гистосовместимости и цитокины, также влияют на исход ВИЧ-инфекции. Лимфоциты CD4+ мигрируют в лимфатическую ткань в ответ на вирусные АГн, а затем активируются и размножаются, что делает их очень восприимчивыми к ВИЧ-инфекции.

Эта управляемая АГн миграция и накопление клеток CD4 в лимфоидной ткани может вызвать развитие генерализованной лимфаденопатии, характерной для острого ретровирусного синдрома у взрослых и подростков. ВИЧ преимущественно заражает те клетки, которые на него реагируют (ВИЧ-специфические CD4-клетки памяти), что приводит к прогрессирующей потере этих клеток и последующей потере контроля над репликацией ВИЧ. Продолжающееся разрушение CD4+ клеток памяти в ЖКТ (в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником или GALT) приводит к снижению целостности желудочно-кишечного эпителия с последующим проникновением бактериальных частиц в кровь и усилением воспалительной реакции, ведущей к дальнейшей потере клеток CD4+.

Когда репликация ВИЧ достигает порогового значения (через 3-6 нед с момента инфицирования), происходит всплеск виремии в плазме крови. Эта интенсивная виремия вызывает острую ВИЧ-инфекцию, ранее известную как острый ретровирусный синдром, который может проявляться аналогично гриппу или мононуклеозу (лихорадка, сыпь, фарингит, лимфаденопатия, недомогание, артралгия, утомляемость, повышение уровня ферментов печени) у 50-70% инфицированных взрослых. При нарастании клеточного и гуморального иммунного ответа в течение 2-4 мес ВН в крови существенно снижается, и пациенты входят в фазу, характеризующуюся отсутствием симптомов и возвратом клеток CD4 лишь к умеренно сниженным уровням.

У взрослых пациентов без лечения заболевание прогрессирует до достижения вирусологической контрольной точки (устойчивого состояния) в диапазоне от 10 000 до 100 000 в течение этого латентного периода. У нелеченных младенцев с вертикально приобретенным ВИЧ ВН м.б. намного выше, что приводит к более быстрому снижению числа CD4 и более раннему возникновению значительного иммунодефицита. ВИЧ быстро реагирует на давление иммунной системы, создавая генетически сложную популяцию (квазивиды), которая успешно уклоняется от него.

Неправильное использование АРВТ увеличивает способность вируса к дальнейшему распространению за счет отбора мутантов с преимуществами пригодности или устойчивости в присутствии субтерапевтических уровней ЛС. Ранняя репликация ВИЧ-1 у детей не сопровождается выраженными клиническими проявлениями. Независимо от выделения вируса или с проведения ПЦР на последовательности вирусных нуклеиновых кислот у <40% ВИЧ-1-инфицированных младенцев при рождении наблюдаются симптомы ВИЧ-инфекции. ВН увеличивается на 1-4 мес, и практически у всех перинатально инфицированных младенцев ВИЧ-1 обнаруживается в периферической крови к 4 мес, за исключением тех, кто может заразиться при продолжающемся грудном вскармливании.

У взрослых длительный латентный период (8-12 лет) не свидетельствует о латентном периоде вируса. Отмечен высокий оборот вируса и лимфоцитов CD4 (>1 млдр кл./сут), постепенно нарушающий работу иммунной системы, что проявляется истощением клеток CD4. Было предложено несколько механизмов истощения CD4-клеток у взрослых и детей: опосредованное ВИЧ уничтожение одиночных клеток, образование многоядерных гигантских клеток из инфицированных и неинфицированных клеток CD4 (образование синцития), вирус-специфические иммунные ответы (естественные киллеры, АТл-зависимая клеточная цитотоксичность), суперАГн-опосредованная активация Т-клеток (что делает их более восприимчивыми к инфекции ВИЧ), аутоиммунитет и запрограммированная гибель клеток (апоптоз).

В бессимптомный период ВН больше в лимфоидных органах, чем в периферической крови. По мере того как вирионы ВИЧ и их иммунные комплексы мигрируют через ЛУ, они попадают в сеть дендритных фолликулярных клеток. Поскольку способность ВИЧ к репликации в Т-клетках зависит от состояния активации клеток, иммунная активация, которая происходит в микроокружении ЛУ при заболевании ВИЧ, способствует инфицированию новых клеток CD4, а также последующей репликации вируса в этих клетках.

Моноциты и макрофаги м.б. продуктивно инфицированы ВИЧ, но при этом противостоять цитопатическому эффекту вируса и, учитывая их длительный срок службы, можно понять их роль как резервуаров ВИЧ и в качестве эффекторов повреждения тканей в таких органах, как мозг. Эти клетки также находятся в анатомических «вирусных убежищах», где современные ЛС менее эффективны. Врожденная иммунная система реагирует почти сразу после заражения ВИЧ, распознавая вирусные нуклеиновые кислоты толл-подобным рецептором 7, как только вирус сливается с инфицируемой им клеткой.

Это взаимодействие приводит к активации провоспалительных цитокинов и IFN-a, который блокирует репликацию и распространение вируса. Вирус использует свой белок Nef для подавления экспрессии основного комплекса гистосовместимости и лигандов, не относящихся к нему, для снижения опосредованной естественными киллерами (NK-клетками) активности против ВИЧ.

Он также модулирует дифференцировку и созревание NK-клеток, нарушает регуляцию выработки цитокинов и усиливает апоптоз.

Механизм, с помощью которого врожденная система запускает адаптивные иммунные ответы, еще полностью не изучен, но клеточно-опосредованные и гуморальные ответы возникают на ранней стадии инфекции. CD8 Т-клетки играют важную роль в сдерживании инфекции. Эти клетки продуцируют разл. лиганды (белки воспаления макрофагов 1α и 1β, RANTES), которые подавляют репликацию ВИЧ, блокируя связывание вируса с корецепторами (CCR5). ВИЧ-специфические цитотоксические Т-лимфоциты развиваются против структурных (ENV, POL, GAG) и регуляторных (tat) вирусных белков.

Цитотоксические Т-лимфоциты появляются в конце острой инфекции, так как репликация вируса контролируется путем уничтожения ВИЧ-инфицированных клеток до образования новых вирусов и выделения мощных противовирусных факторов, которые конкурируют с вирусом за его рецепторы (CCR5). Нейтрализующие АТл появляются при инфекции позже и участвуют в постоянном подавлении репликации вируса во время латентного клинического периода. Существует 2 возможных механизма, которые контролируют стабильный уровень ВН в течение хронического латентного периода. Одним из механизмов м.б. ограниченная доступность активированных клеток CD4, которая предотвращает дальнейшее увеличение ВН.

Др. механизм — развитие активного иммунного ответа, на который влияет количество вирусного АГн и который ограничивает репликацию вируса в стабильном состоянии. Нет единого мнения о том, какой из этих механизмов более важен. Механизм ограничения клеток CD4 объясняет эффект АРВТ, а механизм иммунного ответа подчеркивает важность лечения с помощью иммунной модуляции (цитокины, вакцины) для повышения эффективности иммуноопосредованного контроля.

Группа цитокинов, которая включает TNF-α, TNF-β, IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, IL-8, IL-12, IL-15, колониестимулирующий фактор гранулоцитов-макрофагов, и колониестимулирующий фактор макрофагов, играет важную роль в повышении экспрессии ВИЧ от состояния покоящейся инфекции до активной репликации вируса. Др. цитокины, такие как IFN-γ, IFN-β и IL-13, подавляют репликацию ВИЧ. Некоторые цитокины (IL-4, IL-10, IFN-γ, трансформирующий фактор роста-β) снижают или усиливают репликацию вируса в зависимости от типа инфицированных клеток. Взаимодействия между этими цитокинами влияют на концентрацию вирусных частиц в тканях.

Концентрация цитокинов в плазме не должна быть повышена для того, чтобы они проявили свой эффект, потому что они вырабатываются и действуют в тканях локально. Активация практически всех клеточных компонентов иммунной системы (Т- и В-клеток, NK-клеток и моноцитов) играет важную роль в патологических аспектах ВИЧ-инфекции. Дальнейшее понимание их взаимодействия во время инфекции расширит возможности лечения. ВИЧ, выделенный в течение латентного клинического периода, медленно растет в культуре и продуцирует низкие титры обратной транскриптазы.

Эти изоляты, выделенные в более ранний период с клинической латентностью, используют CCR5 в качестве своего корецептора. На поздних стадиях клинической латентности выделенный вирус фенотипически отличается. Он быстро растет и достигает высоких титров в культуре и использует CXCR4 в качестве своего корецептора. Переключение с рецептора CCR5 на рецептор CXCR4 увеличивает способность вируса к репликации, заражению более широкого спектра клеток-мишеней (CXCR4 более широко экспрессируется в покоящихся и активированных иммунных клетках) и более быстрому и эффективному уничтожению Т-клеток.

В результате клиническая латентная фаза завершается и отмечается прогрессирование в сторону СПИДа. Развитие заболевания связано во времени с постепенным нарушением архитектуры ЛУ и дегенерацией сети фолликулярных дендритных клеток с потерей их способности улавливать частицы ВИЧ. Вирус освобождается для рециркуляции, вызывая высокий уровень виремии и ускоренное исчезновение CD4+ Т-лимфоцитов на более поздних стадиях заболевания.

Клиническое течение ВИЧ-инфекции неоднородно. Это изменение определяется вирусными факторами и факторами хозяина. Вирусы, которые используют корецептор CXCR4 в ходе инфекции, ускоряют повреждение иммунной системы и вызывает более быстрое прогрессирование болезни до СПИДа. Несколько известных генетических детерминант хозяина (напр., варианты в области АГн лейкоцитов человека, полиморфизмы в области CCR5, такие как CCR5Δ32) идентифицированы как факторы, влияющие на течение заболевания.

Еще предстоит идентифицировать дополнительные факторы хозяина и вирусные факторы, которые также способствуют вариабельному течению ВИЧ-инфекции у людей. У детей описаны 3 разл. типа болезни. У 15-25% ВИЧ-инфицированных новорожденных в развитых странах наблюдается быстрое прогрессирование болезни с развитие СПИДа и средняя продолжительность жизни при отсутствии лечения 6-9 мес. В странах с ограниченными ресурсами у большинства ВИЧ-инфицированных новорожденных будет наблюдаться быстро прогрессирующее течение болезни.

Было высказано предположение о том, что, если в/утробная инфекция совпадает с периодом быстрого увеличения количества CD4-клеток у плода, вирус может инфицировать большинство иммунокомпетентных клеток организма. Нормальная миграция этих клеток в костный мозг, селезенку и тимус приведет к эффективной системной доставке ВИЧ, неконтролируемой незрелой иммунной системой плода. Инфекция разовьется до нормального онтогенного развития иммунной системы, вызывая более серьезное нарушение иммунитета.

Нарушение регуляции В-клеток предшествует истощению CD4 у многих детей и может служить суррогатным маркером ВИЧ-инфекции у лиц с симптомами при недоступности специальных диагностических тестов (ПЦР, посев). Несмотря на повышенный уровень Ig, у некоторых детей отсутствуют специфические или защитные АТл. Гипогаммаглобулинемия встречается очень редко (<1%).

Поражение ЦНС чаще наблюдается у детей, чем у взрослых. Макрофаги и микроглия играют важную роль в нейропатогенезе ВИЧ, и данные свидетельствуют о том, что астроциты также м.б. вовлечены. Хотя конкретные механизмы энцефалопатии у детей еще неизвестны, на развитие ГМ у детей раннего возраста влияют два механизма. Сам вирус может напрямую инфицировать разл. клетки ГМ или вызывать косвенное повреждение НС за счет высвобождения цитокинов (IL-1α, IL-1β, TNF-α, IL-2) или реактивного кислородного повреждения от ВИЧ-инфицированных лимфоцитов или макрофагов.

г) Клинические проявления. Клинические проявления ВИЧ-инфекции широко варьируют среди младенцев, детей и подростков. У большинства младенцев при рождении физикальное обследование не выявляет патологии. Начальные симптомы м.б. малозаметными, напр. лимфаденопатия и гепатоспленомегалия, или неспецифическими, напр. задержка развития, хроническая или рецидивирующая диарея, респираторные симптомы или молочница, и м.б. различимы только по их постоянству. В США и Европе у заболевших наиболее распространены признаки системной и легочной патологии, в Африке — хроническая диарея, пневмония, истощение и тяжелое недоедание.

Клинические проявления, которые чаще встречаются у детей, чем у взрослых с ВИЧ-инфекцией, включают рецидивирующие бактериальные инфекции, хронический отек околоушных желез, лимфоцитарный интерстициальный пневмонит и раннее начало прогрессирующего неврологического расстройства. Хронический отек околоушной железы и лимфоцитарный интерстициальный пневмонит наблюдаются при более медленном прогрессировании заболевания.

Определение случаев ВИЧ-инфекции в рамках эпиднадзора CDC основано на возрастном количестве CD4+ Т-лимфоцитов или процентном содержании CD4+ Т-лимфоцитов в общем количестве лимфоцитов (табл. 1), за исключением случаев, когда оппортунистическое заболевание определяется стадией 3 (табл. 2) и заменяет данные CD4. Корректировка абсолютного числа CD4 по возрасту необходима, потому что число, которое относительно велико у здоровых младенцев, неуклонно снижается до 6 лет при достижении норм для взрослых. Подсчет абсолютного содержания CD4 имеет приоритет над процентом CD4 Т-лимфоцитов, и этот процент учитывается только в том случае, если подсчет недоступен.

1. Инфекции. Ок. 20% СПИД-индикаторных заболеваний у детей — рецидивирующие бактериальные инфекции, вызванные инкапсулированными организмами Streptococcus pneumoniae и Salmonella в результате нарушений гуморального иммунитета. М.б. также обнаружены др. патогены: стафилококк, энтерококк, синегнойная палочка и гемофильная палочка, др. гр/п- и гр/о-микроорганизмы. Наиболее частые серьезные инфекции у ВИЧ-инфицированных детей — бактериемия, сепсис и бактериальная пневмония. На них приходится >50% инфекций у этих пациентов.

Менингит, ИМП, глубокие абсцессы и инфекции костей и суставов возникают реже. Более легкие рецидивирующие инфекции — средний отит, синусит, инфекции кожи и мягких тканей — очень распространены. Для них характерно хроническое течение с атипичными проявлениями.

Оппортунистические инфекции наблюдаются у детей с выраженным снижением уровня CD4. У взрослых эти инфекции представлены реактивацией латентной инфекции, приобретенной в раннем возрасте. У маленьких детей наблюдаются первичные инфекции с более быстрым течением, что отражает отсутствие предшествующего иммунитета. У детей <1 года также наблюдается большая частота развития оппортунистических инфекций-индикаторов стадии 3 и более высокий уровень смертности по сравнению с детьми старшего возраста и взрослыми, даже при большей величине CD4. Это свидетельствует о том, что цифровое значение CD4 может преувеличивать иммунную компетентность младенцев.

Этот принцип лучше всего иллюстрирует пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (ранее Pneumocystis carinii), наиболее распространенная оппортунистическая инфекция в педиатрической популяции. Пик заболеваемости пневмоцистной пневмонией приходится на 3-6 мес в условиях недиагностированного перинатально приобретенного заболевания, при этом самый высокий уровень смертности приходится на детей <1 года. Агрессивные подходы к лечению существенно улучшили результат.

Хотя общая заболеваемость оппортунистическими инфекциями заметно снизилась со времен начала комбинированной АРВТ, оппортунистические инфекции все еще возникают у пациентов с тяжелым иммунодефицитом в результате неконтролируемой репликации вируса. Это часто встречается на фоне недостаточной привеженности пациента к лечению.

Классическая клиническая картина пневмоцистной пневмонии включает острое начало лихорадки, тахипноэ, одышку и выраженную гипоксемию. У некоторых детей более медленное развитие гипоксемии может предшествовать др. клиническим или рентгенологическим проявлениям. В некоторых случаях лихорадка незначительна или отсутствует. На РОГК выявляют интерстициальные инфильтраты или диффузную альвеолярную патологию, которая быстро прогрессирует. РОГК в некоторых случаях дает незначительные результаты и может имитировать рентгенологическое проявление вирусного бронхиолита.

Иногда могут наблюдаться узелковые поражения, полосчатые или долевые инфильтраты или плевральный выпот. Диагноз устанавливается путем выявления Р. jiroveci с соответствующим окрашиванием индуцированной мокроты или лаважа бронхоальвеолярной жидкости; редко требуется открытая биопсия легкого. Бронхоальвеолярный лаваж и открытая биопсия легких значительно улучшили результативность (75-95%) тестирования на пневмоцисты, по сравнению с индуцированной мокротой (20-40%). Если исследование индуцированной мокроты дает «-» результат, это не исключает диагноз. ПЦР-тестирование материала из ДП также доступно и более чувствительно, чем микроскопия, но имеет меньшую специфичность и не широко распространено.

Терапия первой линии при пневмоцистной пневмонии — (триметоприм + сульфаметоксазол) (в/в 15-20 мг/кг в сутки триметоприма, разделенного на введение Q6H) с дополнительным введением ГКС при умеренном и тяжелом заболевании. Умеренное или тяжелое заболевание определяется при РаО₂ <70 мм рт.ст. при дыхании воздухом в помещении. После улучшения терапию (триметоприм + сульфаметоксазол) внутрь следует продолжать 21 день, пока завершается прием ГКС. Альтернативная терапия пневмоцистной пневмонии включает пентамидин в/в 4 мг/кг в сутки. Др. схемы лечения, такие как (триметоприм + дапсон), (клиндамицин + примахин/атоваквон), используются в качестве альтернативы для взрослых, но до сих пор не получили широкого распространения у детей.

Нетуберкулезные микобактерии, наиболее распространенными из которых считаются Mycobacterium avium-intracellulare complex, могут вызывать диссеминированное заболевание у ВИЧ-инфицированных детей с тяжелой иммуносупрессией. Частота инфицирования Mycobacterium avium-intracellulare complex у детей >6 лет, не получавших АРВТ, с уровнем CD4 <100 кл./мкл, достигает 10%. На фоне эффективной комбинированной АРВТ, которая приводит к подавлению вируса, инфекции Mycobacterium avium-intracellulare complex встречаются редко.

Распространенная инфекция Mycobacterium avium-intracellulare complex характеризуется лихорадкой, недомоганием, снижением МТ и ночным потоотделением; также могут присутствовать диарея, боль в животе и, в редких случаях, перфорация кишечника или желтуха (результат обструкции ЖВП из-за лимфаденопатии). Лабораторные данные могут подтвердить наличие выраженной анемии. Диагноз ставится путем выделения Mycobacterium avium-intracellulare complex из крови, костного мозга или ткани; изолированное присутствие Mycobacterium avium-intracellulare complex в кале не подтверждает диагноз диссеминированной инфекции. Лечение может уменьшить симптомы и продлить жизнь, но в лучшем случае способно подавить инфекцию, если сохраняется серьезное истощение CD4.

Терапия должна включать 2 ЛП: кларитромицин или азитромицин и этамбутол. Третий ЛП (рифабутин, рифампин, ципрофлоксацин, левофлоксацин или амикацин) добавляют для снижения частоты появления изолятов, устойчивых к ЛС. Перед началом терапии диссеминированной инфекции Mycobacterium avium-intracellulare complex необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия с антиретровирусными ЛП.

Необходимо выяснить лекарственную чувствительность и соответствующим образом скорректировать схему лечения в случае неадекватного клинического ответа на терапию. Из-за большой потенциальной токсичности большинства этих ЛС наблюдение за побочными эффектами должно продолжаться. Реже у этих пациентов наблюдаются очаговые поражения, вызванные нетуберкулезными микобактериями, включая лимфаденит, остеомиелит, теносиновит и легочные заболевания.

Кандидоз полости рта — наиболее частая грибковая инфекция у детей с ВИЧ. Суспензия нистатина (внутрь по 2-5 мл 4 р/сут) часто бывает эффективной. Клотримазол или флуконазол (внутрь по 3-6 мг/кг 1 р/сут) признаны эффективными альтернативными ЛП. Оральный кандидоз прогрессирует с поражением пищевода у 20% детей с тяжелым истощением CD4, проявляясь такими симптомами, как анорексия, дисфагия, рвота и лихорадка.

Лечение флуконазолом внутрь в течение 7-14 сут приводит к быстрому купированию симптомов. Фунгемия возникает редко, при установке постоянных венозных катетеров, и до 50% случаев м.б. вызваны видами, отличными от С. albicans. Диссеминированный гистоплазмоз, кокцидиоидомикоз и криптококкоз редко встречаются у педиатрических пациентов, но могут возникать в эндемичных районах.

Паразитарные инфекции, такие как кишечный криптоспоридиоз и микроспоридиоз и, в редких случаях, изоспо-роз или лямблиоз, относятся к др. оппортунистическим инфекциям, вызывающим значительную заболеваемость. Хотя эти кишечные инфекции проходят самостоятельно у здоровых хозяев, они вызывают тяжелую хроническую диарею у ВИЧ-инфицированных детей с низким уровнем CD4, что часто приводит к истощению.

Терапия нитазрксанидами частично эффективна для облегчения диареи, вызванной криптоспоридиями, но восстановление иммунитета с помощью комбинированной АРВТ — более важный фактор для избавления от инвазии. Албендазол действует против большинства микроспоридий (за исключением Enterocytozoon bieneusi), а (триметоприм + сульфаметоксазол) эффективен при изоспорозе.

Вирусные инфекции, особенно герпесвирусные, создают серьезные проблемы для ВИЧ-инфицированных детей. ВПГ вызывает рецидивирующий гингивостоматит, который может осложняться местным и отдаленным кожным диссеминированием. Первичная инфекция, вызванная вирусом ветряной оспы и опоясывающего герпеса (varicella zoster), м.б. длительной и осложненной бактериальными суперинфекциями или висцеральной диссеминацией, включая пневмонит. Повторные, атипичные или хронически рецидивирующие эпизоды опоясывающего герпеса истощают организм и требуют длительной терапии ацикловиром. В редких случаях varicella zoster вырабатывает устойчивость к ацикловиру, что требует применения фоскарнета.

Диссеминированная ЦМВ-инфекция возникает в условиях тяжелого истощения CD4 (<50 кл./мкл >6 лет) и может поражать один или несколько органов. Сообщалось о ретините, пневмоните, эзофагите, гастрите с обструкцией привратника, гепатите, колите и энцефалите, но эти осложнения редко наблюдаются при назначении комбинированной АРВТ. Ганцикловир и фоскарнет — ЛП выбора, их часто назначают в комбинации детям с угрожающим зрению ЦМВ-ретинитом.

В/глазные инъекции фрскарнета или в/глазные имплантаты ганцикловира в сочетании с приемом валганцикловира внутрь также были эффективны у взрослых и детей старшего возраста с ЦМВ-ретинитом. Несмотря на вакцинацию, у пациентов с ВИЧ-инфекцией может возникнуть корь, которая протекает без типичной сыпи. Она часто вызывает поражение легких или ГМ с высоким уровнем смертности у этих пациентов. У ВИЧ-инфицированных детей с низким уровнем CD4 также может развиться обширная кожная инфекция, вызванная контагиозным моллюском. Респираторные вирусы, такие как РСВ и аденовирус, могут проявляться продолжительными симптомами и персистирующим выделением вируса.

Параллельно с увеличением распространенности инфекции, вызванной ВПЧ, среди взрослых женщин, инфицированных ВИЧ-1, также чаще встречаются цервикальная интраэпителиальная и анальная интраэпителиальная неоплазия, по сравнению с ВИЧ-серонегативными женщинами. Относительный риск интраэпителиальной неоплазии шейки матки в 5-10 раз выше для ВИЧ-1 серопозитивных женщин. Для лечения инфекции, вызванной ВПЧ, используются несколько методов (см. главу 293), хотя ни один из них не показал большую эффективность, а частота рецидивов высока среди ВИЧ-1-инфицированных.

Соответствующая терапия антиретровирусными ЛП может привести к воспалительному синдрому восстановления иммунитета, который характеризуется усилением воспалительной реакции восстановленной иммунной системы на субклинические оппортунистические инфекции (напр., вызванные Mycobacterium, ВПГ, токсоплазмой, ЦМВ, Pneumocystis, криптококками). Это состояние чаще наблюдается у пациентов с прогрессирующим заболеванием и тяжелым истощением CD4+ Т-лимфоцитов.

У пациентов с воспалительным синдромом восстановления иммунитета развивается лихорадка и ухудшаются клинические проявления оппортунистической инфекции или возникают новые симптомы (напр., увеличение ЛУ, легочные инфильтраты). Это происходит в течение первых нескольких недель после начала АРВТ. Часто бывает сложно определить, чем вызываны эти симптомы: воспалительным синдромом восстановления иммунитета, обострением текущей инфекции, новой оппортунистической инфекцией или токсичностью ЛС.

При воспалительном синдроме восстановления иммунитета добавление НПВС или ГКС может облегчить воспалительную реакцию, хотя использование ГКС спорно. Воспаление может закончиться через несколько недель или месяцев. В большинстве случаев достаточно продолжения комбинированной АРВТ при лечении оппортунистической инфекции (с противовоспалительными ЛС или без них). При подозрении на оппортунистическую инфекцию до старта АРВТ следует провести соответствующее противомикробное лечение.

2. Поражение центральной нервной системы. Частота поражения ЦНС у перинатально инфицированных детей в странах с ограниченными ресурсами достигает 50-90%, в странах с высоким уровнем дохода она значительно ниже (с началом в 19 мес). Проявления могут варьировать от незначительной задержки развития до прогрессирующей энцефалопатии с потерей или плато этапов развития, ухудшением когнитивных функций, нарушением роста ГМ, приводящим к приобретенной микроцефалии, и симметричной двигательной дисфункции. Энцефалопатия м.б. начальным проявлением заболевания или может развиться намного позже при серьезном подавлении иммунитета.

По мере прогрессирования ВИЧ-инфекции могут наблюдаться выраженная апатия, спастичность, гиперрефлексия и нарушение походки, а также потеря речи и оральных, тонких или грубых моторных навыков. Энцефалопатия может периодически прогрессировать с периодами ухудшения, за которыми следует временно стабильное плато. У детей старшего возраста м.б. проблемы с поведением и неспособность к обучению. Сопутствующие аномалии, выявленные методами нейровизуализации, включают церебральную атрофию у 85% детей с неврологическими симптомами, увеличение размера желудочков, кальцификации базальных ганглиев и лейкомаляцию.

С момента появления комбинированной АРВТ частота возникновения энцефалопатии резко снизилась до 0,08% в 2006 г. По мере того как болезнь у ВИЧ-инфицированных детей прогрессирует в подростковом и юношеском возрасте, становятся очевидными др. тонкие проявления заболевания ЦНС: когнитивные нарушения, проблемы с вниманием и психические расстройства. Жизнь с хроническим, часто вызывающим стигматизацию заболеванием; потеря родителей и требование пожизненной строгой приверженности к ЛС усугубляют эти проблемы, усложняя задачу для молодых людей, поскольку они отвечают за лечение своей болезни. Очаговые неврологические признаки и судороги не типичны и могут указывать на коморбидный патологический процесс — опухоль ЦНС, оппортунистическую инфекцию или инсульт.

Лимфома ЦНС может сопровождаться новыми очаговыми неврологическими симптомами, головной болью, судорогами и изменениями психического статуса. Характерные результаты нейровизуализационных исследований включают гиперплотную или изоденсную массу с переменным усилением контраста или диффузно инфильтрирующую массу, усиливающую контраст.

Токсоплазмоз ЦНС редко встречается у маленьких детей, но может встречаться у вертикально ВИЧ-инфицированных подростков и ассоциируется с сывороточным антитоксоплазменным IgG в качестве маркера инфекции. Др. оппортунистические инфекции ЦНС встречаются редко и включают инфекцию, вызванную ЦМВ, вирусом JC (прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия), ВПГ, Cryptococcus neoformans и Coccidioides immitis. Истинная частота цереброваскулярных нарушений (геморрагических, и негеморрагических инсультов) неизвестна, но в крупных выборках исследований такие патологии обнаруживали у 6-10% детей.

3. Поражение дыхательной системы. Рецидивирующие инфекции ВДП (средний отит и синусит) распространены среди пациентов с ВИЧ. Хотя типичные патогены (S.pneumoniae, Н. influenzae, Moraxella catarrhalis) считаются наиболее распространенными, редкие патогены Р. aeruginosa, дрожжи и анаэробы могут присутствовать при хронических инфекциях и приводить к инвазивному синуситу и мастоидиту.

Лимфоцитарная интерстициальная пневмония — наиболее частая хроническая патология НДП, о которой в CDC сообщают по поводу ВИЧ-инфицированных детей. Исторически эта патология развивалась у 25% ВИЧ-инфицированных детей, но в эпоху применения АРВТ заболеваемость снизилась. Лимфоцитарная интерстициальная пневмония — хронический процесс с узловой лимфоидной гиперплазией в бронхиальном и бронхиолярном эпителии, часто приводящий к прогрессирующей блокаде альвеолярных капилляров в течение нескольких месяцев или лет.

Он сопровождается характерным хроническим диффузным ретикулонодулярным рисунком на РОГК, редко с лимфаденопатией средостения, что позволяет поставить предполагаемый диагноз рентгенологически до появления симптомов. Наблюдается незаметное начало с тахипноэ, кашлем и гипоксемией от легкой до умеренной степени с нормальными аускультативными данными или минимальными хрипами. Прогрессирующее заболевание проявляется симптоматической гипоксемией (которая разрешается с помощью терапии ГКС), сопровождающейся деформациями пальцев рук и ногтей (симптом «барабанных палочек). Несколько исследований предполагают, что лимфоцитарная интерстициальная пневмония — это лимфопролиферативный ответ на первичную вирусную инфекцию ВЭБ в условиях ВИЧ-инфекции.

Большинство ВИЧ-инфицированных детей с клиническими проявлениями хотя бы 1 раз заболевают пневмонией. S. pneumoniae — наиболее распространенный бактериальный патоген, но Р. aeruginosa и др. гр/о-бактерии могут вызывать пневмонии в терминальной стадии болезни и часто приводят к ОДН и летальным исходом. Редко тяжелая рецидивирующая бактериальная пневмония приводит к бронхоэктазам. Пневмоцистная пневмония — наиболее распространенная оппортунистическая инфекция, но и др. патогены, включая ЦМВ, Aspergillus, Histoplasma и Cryptococcus, могут вызывать легочные заболевания.

Заражение обычными респираторными вирусами, включая РСВ, парагрипп, грипп и аденовирус, может происходить одновременно. Типично длительное течение заболевания и долгий и период выделения вируса из ДП. О легочном и внелегочном туберкулезе сообщается у ВИЧ-инфицированных детей в странах с ограниченными ресурсами, хотя он значительно чаще встречается у ВИЧ-инфицированных взрослых. Из-за лекарственного взаимодействия между рифампицином и АРВТ на основе ритонавира и плохой переносимостью комбинации нескольких необходимых ЛП, лечение коинфекции туберкулеза и ВИЧ особенно затруднительно у детей.

4. Поражение сердечно-сосудистой системы. Сердечная дисфункция, включая гипертрофию или дилатацию ЛЖ, снижение фракционного укорочения ЛЖ или СН, наблюдалась у 18-39% ВИЧ-инфицированных детей до начала эпохи комбинированной АРВТ. Среди пострадавших более низкий процент CD4 и более высокая ВН наблюдались при более низкой сердечной функции. Современная оценка ВИЧ-инфицированных детей, длительно получающих комбинированную АРВТ, показала, что результаты ЭхоКГ были ближе к норме, и ни у одного из пациентов не было симптомов сердечного заболевания. Это позволяет предположить, что комбинированная АРВТ оказывает кардиозащитное действие.

Неизвестно, влияет ли ВИЧ-инфекция или ее терапия на повышенную частоту преждевременных ССЗ, наблюдаемых у взрослых и детей с гиперлипидемией. Для определения этого требуются проспективные исследования. Из-за этого риска регулярный мониторинг холестерина и липидов, а также обучение здоровому образу жизни считаются важной частью педиатрической помощи при ВИЧ.

5. Поражение желудочно-кишечного и гепатобилиарного тракта. Оральные проявления ВИЧ-инфекции включают эритематозный или псевдомембранозный кандидоз, заболевания пародонта (напр., язвенный гингивит или пародонтит), заболевание слюнных желез (отек, ксеростомию) и, в редких случаях, язвы или волосатую лейкоплакию полости рта. Поражение ЖКТ часто встречается у ВИЧ-инфицированных детей.

Разл. патогены могут вызывать заболевания ЖКТ: бактерии (Salmonella, Campylobacter, Shigella, MAC — комплекс Mycobacterium avium), простейшие (Giardia, Cryptosporidium, Isospora, Microsporidia), вирусы (ЦМВ, ВПГ, ротавирус) и грибы (Candida). Mycobacterium avium complex и протозойные инфекции наиболее тяжело и длительно протекают у пациентов с выраженным истощением клеток CD4. Инфекции м.б. локализованными или распространяться и поражать любую часть ЖКТ от ротоглотки до прямой кишки. Язвы в полости рта или пищеводе, вирусные или идиопатические, болезненны и часто мешают приему пищи. СПИД-энтеропатия, или синдром мальабсорбции с частичной атрофией ворсинок, не связанный с конкретным патогеном, определен как результат прямого воздействия ВИЧ на слизистую оболочку кишечника. Непереносимость дисахаридов часто встречается у ВИЧ-инфицированных детей с хронической диареей.

Наиболее частые симптомы заболеваний с поражением ЖКТ — хроническая или рецидивирующая диарея с нарушением всасывания, боль в животе, дисфагия и задержка развития. Важно своевременное внимание к снижению МТ или низкой скорости роста при отсутствии диареи. Нарушение линейного роста часто коррелирует с уровнем ВИЧ-виремии. Дополнительное энтеральное питание следует вводить либо через рот, либо через назогастральный зонд в ночное время детям с серьезным нарушением роста и развития. В тяжелых случаях может потребоваться установка гастростомической трубки для пищевых добавок.

Синдром истощения, определяемый как потеря >10% МТ, встречается редко, но его возникновение в результате недоедания приводит к худшим прогнозам. Хроническое воспаление печени, подтвержденное колебанием уровня трансаминаз в сыворотке крови с холестазом или без него, считается типичным явлением, часто без идентификации этиологического агента. Криптоспоридиальный холецистит сопровождается болями в животе, желтухой и повышенным уровнем гамма-глутамилтрансферазы.

У некоторых пациентов хронический гепатит, вызванный ЦМВ, вирусами гепатита В и С или Mycobacterium avium complex, может привести к портальной гипертензии и печеночной недостаточности. Некоторые антиретровирусные ЛП или др. ЛП (диданозин, ингибиторы протеаз, невирапин и дапсон) также могут вызывать обратимое повышение уровня трансаминаз.

Панкреатит с повышенным уровнем ферментов ПЖЖ, с болью в животе или без нее, рвотой и лихорадкой м.б. результатом лекарственной терапии (напр., пентамидином, диданозином или ставудином) или, в редких случаях, оппортунистических инфекций, вызванных Mycobacterium avium complex или ЦМВ.

6. Патология почек. Нефропатия — необычный симптом ВИЧ-инфекции, чаще встречается у детей старшего возраста. Высказано предположение, что его причина — прямое воздействие ВИЧ на почечные эпителиальные клетки. Др. возможные факторы — иммунные комплексы, повышенная вязкость крови (вторичная по отношению к гиперглобулинемии) и нефротоксические ЛП. Сообщалось о широком спектре гистологических аномалий, включая очаговый гломерулосклероз, мезангиальную гиперплазию, сегментарный некротический гломерулонефрит и болезнь минимальных изменений. Очаговый гломерулосклероз прогрессирует до почечной недостаточности в течение 6-12 мес, но др. гистологические отклонения у детей могут оставаться стабильными без значительной почечной недостаточности в течение долгого времени.

Нефротический синдром — наиболее частое проявление детской болезни почек с отеками, гипоальбуминемией, протеинурией и азотемией при нормальном АД. У больным, резистентных к терапии ГКС, м.б. эффективен циклоспорин. У некоторых пациентов также наблюдались полиурия, олигурия и гематурия.

7. Кожные проявления. Многие кожные проявления, наблюдаемые у ВИЧ-инфицированных детей, считаются воспалительными или инфекционными заболеваниями, характерными не только для ВИЧ-инфекции. Кожные заболевания у таких пациентов более распространенные и плохо поддаются традиционной терапии в сравнении с неинфицирован-ными детьми. Себорейный дерматит или экзема, которые протекают в тяжелой форме и не поддаются лечению, м.б. ранним неспецифическим признаком ВИЧ-инфекции. Рецидивирующие или хронические эпизоды ВПГ, опоясывающего герпеса, контагиозного моллюска, плоских бородавок, аногенитальных бородавок и кандидозных инфекций — обычное явление у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Такие заболевания редко реагируют на классическую терапию. Распространены также аллергические высыпания на ЛС, в частности, связанные с ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Высыпания реагируют на отмену ЛП, но также могут разрешиться спонтанно без прерывания приема ЛП; редко сообщалось о возникновении синдрома Стивенса-Джонсона. Часто наблюдается эпидермальный гиперкератоз с сухостью и шелушением кожи, а на более поздних стадиях болезни можно увидеть проредение волос.

8. Гематологические и злокачественные заболевания. Анемия встречается у 20-70% ВИЧ-инфицированных детей, чаще у детей со СПИДом. Анемия м.б. результатом хронической инфекции, плохого питания, аутоиммунных факторов, состояний, ассоциированных с вирусом (гемофагоцитарный синдром, вызванный парвовирусом В19, аплазия эритроцитов) или побочного действия ЛС (зидовудин).

Лейкопения встречается у 30% нелеченых ВИЧ-инфицированных детей, часто возникает нейтропения. Множественные ЛП, используемые для лечения или профилактики оппортунистических инфекций, таких как пневмоцистная пневмония (триметоприм + сульфаметоксазол), Mycobacterium avium complex и ЦМВ (ганцикловир), или антиретровирусные ЛП (зидовудин) также могут вызывать лейкопению или нейтропению. Когда нельзя изменить терапию, может потребоваться лечение гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, вводимым п/к.

Сообщалось о развитии тромбоцитопении у 10-20% пациентов. Возможен аутоиммунный характер патологии (т.е. ЦИК или антитромбоцитарные АТл), реже тромбоцитопения идиопатическая или обусловлена токсичностью ЛС. АРВТ может прекратить развитие тромбоцитопении у пациентов. При устойчивой тяжелой тромбоцитопении (<10000 тромбоцитов/мкл) лечение Ig в/в или Ig анти-D дает временное улучшение у большинства пациентов, уже получающих комбинированную АРВТ.

Альтернатива — курс ГКС, но следует проконсультироваться с гематологом. Дефицит факторов свертывания крови (факторы II, VII, IX) — не редкость у детей с запущенным заболеванием ВИЧ, и его корректируют с помощью витамина К. Новое заболевание тимуса выявлено у нескольких ВИЧ-инфицированных детей. У этих пациентов в переднем средостении обнаружены характерные мультилокулярные кисты тимуса без клинических симптомов. Гистологическое исследование показывает очаговые кистозные изменения, фолликулярную гиперплазию, диффузный плазмоцитоз и многоядерные гигантские клетки. Комбинированная АРВТ может привести к разрешению симптомов, а в некоторых случаях происходит спонтанная инволюция.

О злокачественных заболеваниях у ВИЧ-инфицированных детей сообщалось редко, и они составляют лишь 2% от всех СПИД-индикаторных болезней. Неходжкинская лимфома (включая лимфому Беркитта), первичная лимфома ЦНС и лейомиосаркома — наиболее часто встречающиеся новообразования среди ВИЧ-инфицированных детей. ВЭБ ассоциирован с большинством лимфом и со всеми лейомиосаркомами. Саркома Капоши, вызываемая ВПГ-8, часто встречается среди ВИЧ-инфицированных взрослых, но редко обнаруживается среди ВИЧ-инфицированных детей в богатых ресурсами странах.

д) Диагностика. У всех младенцев, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей, наблюдается «+» результат теста на АТл при рождении из-за пассивного переноса материнских АТл к ВИЧ через плаценту во время беременности. Именно поэтому АТл не следует использовать для установления диагноза ВИЧ у младенца. Большинство неинфицированных младенцев, не подвергавшихся постоянному контакту (т.е. не находящихся на грудном вскармливании), теряют материнские АТл в 6-18 мес (сероревертеры). Поскольку у небольшой части неинфицированных младенцев АТл к ВИЧ продолжают определяться до 24 мес, «+» тесты на IgG-АТл, в т.ч. экспресс-тесты, нельзя использовать для окончательного диагноза ВИЧ-инфекции у младенцев <24 мес.

Присутствие АТл классов IgA или IgM к ВИЧ в кровотоке младенца может указывать на ВИЧ-инфекцию, потому что эти классы Ig не проникают через плаценту. Однако тесты на IgA и IgM против ВИЧ нечувствительны и неспецифичны, и поэтому не применяются в клинической практике. У любого ребенка >24 мес выявление АТл IgG к ВИЧ с помощью реактивного ИФА и ПЦР на ВИЧ подтверждает диагноз ВИЧ-инфекции. Младенцы, находящиеся на грудном вскармливании, должны пройти обследование для выявления АТл через 12 нед после окончания лактации, чтобы выявить тех, кто заразился в конце лактации от ВИЧ-инфицированной матери. Некоторые патологии (напр., сифилис, аутоиммунные заболевания) могут вызывать неопределенные или л/п-результаты. В таких случаях необходимо провести специальные диагностические тесты на вирусы.

Доступно несколько экспресс-тестов на ВИЧ, чувствительность и специфичность которых выше, чем у стандартного ИФА. Многие из этих тестов требуют всего одного шага, который позволяет получить результаты за 30 мин. Проведение экспресс-тестирования на ВИЧ во время родов или сразу после родов важно для правильного ухода за новорожденными, контактировавшими с ВИЧ, когда ВИЧ-статус матери во время беременности был неизвестен. Следует потвердить «+» результат экспресс-теста у матери повторно др. экспресс-тестом (тестирование разл. ВИЧ-ассоциированных АТл) или ПЦР-диагностикой с обнаружением РНК ВИЧ (ВН).

Учитывая более раннее выявление АГн с помощью тестов ИФА на ВИЧ IV поколения (АГн р24+ ВИЧ-1, ВИЧ-2 IgG и АТл IgM), иммуноблот не подходит для подтверждения тестирования, потому что тесты IV поколения м.б. «+» до того, как иммуноблот станет «+» (т.е. при острой инфекции). У младенцев, которые подвержены риску заражения ВИЧ-2 (напр., рожденные от ВИЧ-инфицированной женщины из Западной Африки или пациентки с ВИЧ-«+» партнером из Западной Африки), следует использовать экспресс-тест, позволяющий обнаружить ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Если тест на ВИЧ «-» или иммуноблот показывает необычную картину, следует оценить необходимость проведения дополнительных диагностических тестов. Кроме того, этих детей нужно обследовать с помощью ПЦР-диагностики ДНК, специфичной для ВИЧ-2, но доступность этого исследования ограничена.

Диагностические тесты на вирусы, такие как ПЦР на ДНК ВИЧ или РНК, более информативны у младенцев. Диагностические тесты на вирусы позволяют поставить окончательный диагноз большинству детей 1-4 мес (табл. 3). К 4 мес с помощью ПЦР-теста на ВИЧ выявляют всех инфицированных детей, не находящихся на грудном вскармливании. Исторически сложилось так, что ПЦР на ДНК ВИЧ был предпочтительным видом исследования по сравнению с выявлением РНК ВИЧ у младенцев раннего возраста в развитых странах. Считалось, что существует некоторое преимущество в диагностике интра-натальной инфекции с помощью ПЦР на ДНК в первый месяц жизни.

Перинатальное использование АРВТ (1 ЛП или комбинация ЛП) для предотвращения вертикальной передачи не повлияло на прогностическую ценность вирусных диагностических тестов. Одобренный FDA тест ПЦР на ДНК больше не продается в США, но существуют и др. методы анализа. Чувствительность и специфичность некоммерческих тестов на ДНК ВИЧ-1 (с использованием отдельных лабораторных реагентов) может отличаться от чувствительности и специфичности коммерческого теста, одобренного FDA.

ПЦР на РНК ВИЧ также имеет повышенную чувствительность к ВИЧ, не относящемуся к подтипу В (редко встречается в США). У 40% инфицированных новорожденных наблюдаются «+» результаты анализов в первые 2 дня жизни, а у >90% — «+» к 2-недельному возрасту. ПЦР-анализ на РНК ВИЧ в плазме, который определяет репликацию вируса, столь же чувствителен для ранней диагностики, как и ПЦР на ДНК. Приемлемыми для обследования младенцев считаются ПЦР на ДНК или РНК. Коммерчески доступные анализы на ВИЧ-1 не предназначены для количественного определения РНК ВИЧ-2 и не должны использоваться для мониторинга пациентов с этой инфекцией.

Диагностическое тестирование на вирусы должно проводиться в течение первых 12-24 ч жизни, особенно для младенцев из группы высокого риска (т.е. у матерей без устойчивой вирусологической супрессии, с поздним началом комбинированной АРВТ или диагнозом острой ВИЧ-инфекции во время беременности). Тесты позволяют выявить 40% ВИЧ-инфицированных детей. У многих из этих детей болезнь прогрессирует быстрее, и им требуется более агрессивная терапия. Применение комбинированной АРВТ на раннем этапе гарантирует лучший прогноз для таких детей.

У подвергшихся воздействию детей с «-» вирусологическими тестами на 1-2 днях жизни дополнительное тестирование следует проводить в возрасте 2-3 нед, 4-8 нед и 4-6 мес. У младенцев из группы повышенного риска следует оценить необходимость проведения дополнительных вирусологических диагностических тестов через 2-4 нед после прекращения профилактики (через 8-10 нед жизни) (рис. 4). Обнаружение ВИЧ с помощью ПЦР («+» вирусологический анализ) предполагает наличие ВИЧ-инфекции. Его следует как можно скорее подтвердить повторным тестом на втором образце, поскольку возможно получение л/п-результата. Подтвержденный диагноз ВИЧ-инфекции м.б. поставлен на основании двух «+» результатов вирусологических тестов, полученных из разных образцов крови.

ВИЧ-инфекцию можно исключить у младенцев, не находящихся на грудном вскармливании, с помощью более двух «-» вирусологических тестов (один в возрасте >14 дней и один в возрасте >4 нед) или одного «-» вирусологического теста («-» результат NAT РНК или ДНК) в возрасте >8 нед или одного «-» теста на АТл к ВИЧ в >6 мес. Окончательное исключение ВИЧ-инфекции у младенцев, не находящихся на грудном вскармливании, основано на >2 «-» вирусологических тестах, один из которых был получен в возрасте >1 мес, а др. — в возрасте >4 мес, или на основании более двух «-» тестов на АТл к ВИЧ из отдельных образцов, полученных в возрасте >6 мес. Некоторые эксперты рекомендуют документировать серореверсию путем тестирования на АТл 12-18 мес.

Младенцам с низким уровнем риска с вирусом подтипа В это не требуется, но следует настоятельно рассмотреть вопрос об определении АТл у младенцев с высоким риском или младенцев, инфицированных вирусами не подтипа В.

Всем пациентам при постановке на диспансерный учет для оценки общего состояния пациента, наличия сопутствующих заболеваний, выявления нежелательных явлений АРВТ рекомендуется провести следующие инструментальные диагностические исследования РОГК, ЭКГ, ЭхоКГ, УЗИ ОБП, УЗИ почек и надпочечников*.

P.S. * КР РФ ВИЧ-инфекция у детей, 2020 г.

е) Лечение. Доступные методы лечения не уничтожают вирус и не излечивают пациента; они подавляют вирус в течение длительных периодов времени и превращают течение болезни в хронический процесс. Решения о назначении АРВТ для педиатрических ВИЧ-инфицированных пациентов основаны на величине репликации вируса (ВН), количестве или процентном соотношении лимфоцитов CD4 и клиническом состоянии.

Поскольку АРВТ меняется по мере появления новых ЛС, решение о лечении следует принимать после консультации со специалистом по детской ВИЧ-инфекции. Мониторинг ВН в плазме и измерение значений CD4 позволили реализовать рациональные стратегии терапии для подавления вируса, а также оценить эффективность конкретной комбинации ЛС. В основе комбинированной АРВТ лежат следующие принципы.

1. Непрерывная репликация ВИЧ вызывает разрушение иммунной системы и прогрессирование СПИДа.

2. Величина ВН позволяет прогнозировать скорость прогрессирования заболевания, а количество клеток CD4 отражает риск оппортунистических инфекций и осложнений ВИЧ-инфекции.

3. Комбинированная АРВТ, которая включает как минимум 3 ЛП с 2 разл. механизмами действия, должна быть начальным лечением. Эффективная комбинированная терапия, подавляющая репликацию ВИЧ до неопределяемого уровня, ограничивает отбор мутантов, устойчивых к АРВТ; лекарственно-устойчивые штаммы — основной фактор, ограничивающий успешное подавление вируса и замедление прогрессирования заболевания.

4. Цель устойчивого подавления репликации ВИЧ достигается путем одновременного начала применения ранее не использованных у этого пациента ЛП, которые не обладают перекрестной устойчивостью к принимаемым ранее ЛС.

5. Связанные с ЛС взаимодействия и токсичность должны быть минимальными.

6. Приверженность комплексным схемам приема ЛС необходима для достижения результата.

Результаты исследований у взрослых позволяют раньше назначать комбинированную АРВТ. На основании этой информации созданы рекомендации о раннем начале терапии у детей. Существуют убедительные данные в поддержку лечения всех младенцев <12 мес, независимо от клинических симптомов, ВН или количества CD4, которые получены в ходе раннего антиретровирусного исследования (CHER) у детей с ВИЧ. Срочное лечение рекомендуется детям старшего возраста с оппортунистическими инфекциями III стадии или иммунологической супрессией. Лечение рекомендуется и всем остальным детям. На основании клинических или психосоциальных факторов, которые влияют на соблюдение режима лечения опекунами и ребенком, требуется отложить лечение в индивидуальном порядке.

1. Комбинированная терапия. По состоянию на январь 2019 г. 20 отдельных антиретровирусных ЛП, включая 21 комбинированную таблетку, а также 2 фармакокинетических усилителя, одобрены FDA для использования у ВИЧ-инфицированных взрослых и подростков. Из них 19 одобрены для части педиатрической популяции (0-12 лет), и многие ЛС доступны в виде жидкости, порошка или небольших таблеток или капсул (табл. 4). Антиретровирусные ЛП классифицируются по механизмам действия: предотвращение проникновения вируса в CD4+ Т-клетки, ингибирование ферментов обратной транскриптазы или протеазы ВИЧ либо ингибирование интеграции вируса в ДНК человека.

Ингибиторы обратной транскриптазы подразделяются на 2 группы: нуклеозидные (или нуклеотидные) ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (рис. 3). Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, аномальные нуклеозиды (нуклеотиды), имеют структуру, аналогичную строительным блокам ДНК (напр., тимидину, цитозину). При включении в ДНК они действуют как терминаторы цепи и блокируют дальнейшее включение нуклеозидов, предотвращая синтез вирусной ДНК.

Среди нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы аналоги тимидина (напр., ставудин, зидовудин) обнаруживаются в более высоких концентрациях в активированных или делящихся клетках, которые продуцируют >99% популяции вирионов ВИЧ, а аналоги нетимидина (напр., диданозин, ламивудин) обладают большей активностью в покоящихся клетках, которые составляют <1% вирионов ВИЧ, но могут служить резервуаром для ВИЧ. Подавление репликации в обеих популяциях считается важным компонентом длительного вирусного контроля. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (невирапин, эфавиренз, этравирин, рилпивирин) действуют иначе.

Они прикрепляются к обратной транскриптазе и вызывают конформационные изменения, снижая активность фермента. Ингибиторы протеаз — сильнодействующие агенты, которые участвуют в более поздней стадии репликативного цикла вируса. Они связываются с участком, где длинные вирусные полипептиды разрезаются протеазой на отдельные, зрелые и функционально активные белки, блокируя этот процесс, который происходит до сборки вирусных частиц, прежде чем они покинут клетку. Проникновение вируса в клетку — сложный процесс, в котором задействованы несколько клеточных рецепторов, обеспечивающих слияние с вирусом. Для предотвращения этого разработано несколько ЛП.

Ингибитор слияния энфувиртид (Т-20), который связывается с вирусным gp41, вызывает конформационные изменения, которые препятствуют слиянию вируса с клеткой CD4+ и проникновению в клетку.

Маравирок — пример селективного антагониста корецепторов CCR5, который блокирует прикрепление вируса к этому хемокину (важный процесс связывания вируса и слияния с клетками CD4+). Ингибиторы интегразы (ралтегравир, долутегравир, элвитегравир, биктегравир) блокируют фермент, который катализирует включение вирусного генома в ДНК хозяина.

Путем нацеливания на разные точки жизненного цикла вируса и стадий активации клеток и доставки лекарственного средства во все участки ткани возможно максимальное подавление вируса. Комбинации 3 ЛП, состоящие из двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы: (1) аналог тимидинового нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (абакавир или зидовудин) или тенофовир и (2) нетимидиновый аналог нуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы (ламивудин или эмтрицитабин) для подавления репликации в активных и покоящихся клетках, добавленных к (3) усиленному ритонавиром ингибитору протеаз [(лопинавир + ритонавир), атазанавир или дарунавир], ненуклеозидному ингибитору обратной транскриптазы (эфавиренз или невирапин) или ингибитору интеграз (ралтегравир или долутегравир). Эти ЛП могут вызывать длительное подавление вируса.

Следует избегать использования 3 ЛП из 3 разных классов, но такая схема м.б. показана детям с высокорезистентными вирусами. ЛП для этих схем должен подбирать специалист по лечению ВИЧ с участием фармацевта. Комбинированное лечение увеличивает уровень токсичности (табл. 4), и между многими антиретровирусными ЛП возникают сложные межлекарственные взаимодействия. Многие ингибиторы протеаз — индукторы или ингибиторы системы цитохрома Р450. При их применении могут развиться серьезные взаимодействия с несколькими классами ЛС, включая неседативные антигистаминные ЛП, психотропные, сосудосуживающие, антимикобактериальные, сердечно-сосудистые, анестетики, анальгетики и желудочно-кишечные ЛП (цизаприд).

Каждый раз, когда к схеме антиретровирусного лечения добавляются новые ЛС, особенно к схемам, содержащим ингибитор протеазы или кобицистат, следует проконсультироваться с фармацевтом или специалистом по ВИЧ для выяснения возможных лекарственных взаимодействий. Использование ингибирующего действия ритонавира на систему цитохрома Р450 путем добавления небольших доз этого ЛП к др. ингибиторам протеазы (напр., лопинавиру, атазанавиру, дарунавиру) замедляет их метаболизм системой Р450 и улучшает фармакокинетический профиль.

Эта стратегия обеспечивает поддержание оптимальных уровней ЛС с меньшей токсичностью и менее частым дозированием. Применение кобицистата — альтернатива ритонавиру. Хотя кобицистат — мощный ингибитор цитохрома Р450 ЗА, он относится к слабым ингибиторам CYP2D6 и др. изоформ CYP (напр., CYP1A2), что делает фармакологические взаимодействия со многими ЛС более предсказуемыми, чем с ритонавиром, который также активен в отношении этих изоформ.

Предварительные исследования с кобицистатом показывают его хороший профиль переносимости и меньшее влияние на адипоциты (что приводит к меньшему накоплению липидов и более мягкой реакции на инсулин). Лучшая растворимость кобицистата по сравнению с ритонавиром помогла разработке большего количества комбинированных схем в одной таблетке с кобицистатом. Однако кобицистат одобрен для применения только у подростков и взрослых; не рекомендован для использования во время беременности.

2. Приверженность терапии. Соблюдение графика приема ЛС и дозировок считается основополагающим для успеха комбинированной АРВТ. Оценка вероятности приверженности к лечению — важный фактор при принятии решения о том, когда начинать терапию, а также при выборе схемы. Многочисленные исследования показывают, что комплаентность <90% приводит к менее успешному подавлению ВН. Несколько исследований подтверждают, что почти половина опрошенных педиатрических пациентов не придерживались своего режима терапии. Плохое соблюдение предписанных схем лечения приводит к субтерапевтическим концентрациям ЛС в организме и усиливает развитие резистентных вирусов. Некоторые препятствия на пути к соблюдению режима лечения характерны только для детей с ВИЧ-инфекцией.

Комбинированные схемы АРВТ часто неприятны и требуют крайней приверженности со стороны лица, осуществляющего уход, и ребенка. Нежелание рассказывать о болезни ребенка др. людям снижает социальную поддержку. Может наблюдаться тенденция к пропуску дозы при отсутствии рядом опекуна или во время посещения школы ребенком. У подростков отмечены и др. проблемы, которые снижают приверженность. Отрицание или страх перед инфекцией, неструктурированный образ жизни, поведенческие или эмоциональные расстройства, желание быть такими же, как сверстники, депрессия, усталость от пожизненного приема ЛП, беспокойство, злоупотребление алкоголем и ПАВ — лишь некоторые из препятствий для долгосрочного соблюдения режима терапии.

Эти и др. препятствия делают необходимым участие семьи в принятии решения о начале терапии. Объяснение взаимосвязи приверженности к лечению и подавления вируса, обучение приему ЛС, частые контрольные визиты, поддержка сверстников, обмен текстовыми сообщениями и приверженность лица, осуществляющего уход, и пациента (несмотря на неудобство побочных эффектов или режима дозирования) имеют решающее значение для успешного противовирусного лечения. Для оценки приверженности следует использовать несколько методов: реакция на ВН, самоотчет о пропущенных дозах в течение последних 3-7 сут и подсчет таблеток. Оценка появления устойчивого вируса при секвенировании генотипа также м.б. полезным инструментом.

3. Начало терапии. Решение о том, когда начинать комбинированную АРВТ, меняется. Когда комбинированная АРВТ была впервые представлена, схемы лекарственной терапии демонстрировали значительные побочные эффекты. Это привело к решению отложить терапию до тех пор, пока польза не перевесит риски (чаще после развития выраженной иммунной супрессии). В большой когорте пациентов исследование «Стратегические сроки антиретровирусного лечения» (START) продемонстрировало значительное преимущество раннего начала терапии у взрослых, даже до того, как количество CD4 снижалось до иммуносупрессивного диапазона. Это стало более осуществимым с разработкой безопасных ЛС с лучшей переносимостью.

Прием вируссупрессивной комбинированной АРВТ у взрослых также устраняет риск передачи ВИЧ половым путем др. людям. Современные руководства для взрослых предлагают начинать комбинированную АРВТ всем людям с ВИЧ. Как и в случае с рекомендациями для взрослых, группа по АРВТ и медицинскому ведению детей, живущих с ВИЧ, рекомендует лечение всем ВИЧ-инфицированным детям. Сроки начала лечения и сила рекомендаций зависят от возраста и количества CD4 до начала терапии.

Такие рекомендации обусловлены ограниченными данными по педиатрии и тем фактом, что как только педиатрические пациенты начнут принимать ЛС, лечение необходимо будет продолжать всю жизнь. Это означает, что потенциальные опасения по поводу приверженности и токсичности будут сохраняться в течение длительного периода. Для детей <1 года исследование CHER продемонстрировало преимущества немедленного раннего начала АРВТ.

Данные по детям более старшего возраста предполагают, что показатели смертности ниже, а показатели роста не отклоняются от нормы у детей <10 лет, которым немедленно назначают комбинированную АРВТ. Однако для подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные исследования.

Дети <1 года подвержены высокому риску прогрессирования заболевания, и иммунологические и вирусологические тесты для выявления тех, у кого может развиться быстро прогрессирующая патология, менее предсказуемы, чем у детей старшего возраста. ВИЧ-инфицированным младенцам <1 года следует назначать комбинированную АРВТ сразу после подтверждения диагноза, независимо от их клинического или иммунологического статуса и ВН. У ВИЧ-инфицированных младенцев, получивших лечение до 3 мес, отмечен лучший контроль ВИЧ-инфекции, чем у младенцев, которым комбинированную АРВТ назначают после 3 мес.

Детям 1-6 лет рекомендуется срочное лечение при наличии индикаторных оппортунистических инфекций 3-й стадии или иммунодефицита 3-й стадии (CD4 <500 кл./мкл). Детям с умеренными проявлениями ВИЧ-инфекции или с числом CD4 500-999 кл./мкл настоятельно рекомендуется АРВТ. Лечение также показано детям с бессимптомным течением болезни или слабо выраженными симптомами с числом CD4 >1000 кл./мкл.

Детям >6 лет рекомендуется срочное лечение при оппортунистических инфекциях 3-й стадии или иммунодефиците 3-й стадии (CD4 <200 кл./мкл). Детям с умеренными проявлениями ВИЧ-инфекции или с числом CD4 200-499 кл./мкл также рекомендуется лечение. Терапия показана детям с бессимптомным течением болезни или слабо выраженными симптомами с числом CD4 >500 кл./мкл. Эти правила пересматриваются ежегодно, и поставщики мед. услуг должны регулярно проверять наличие изменений на сайте hivinfo.nih.gov.

4. Дозировки. Детей лечат более высокими дозами (на 1 кг веса), чем взрослых, из-за пониженной абсорбции или повышенного метаболизма ЛС. Данные о дозах АРВТ для новорожденных, особенно недоношенных, часто ограничены. Из-за незрелости печени новорожденных часто требуется увеличение интервала дозирования ЛП, утилизируемых посредством глюкуронизации в печени.

Подросткам следует назначать дозы АРВТ на основе определения стадии полового созревания по Таннеру, а не на основе возраста. Дозировки педиатрического диапазона следует использовать в период раннего полового созревания (стадии по Таннеру I, II и III), а для подростков в позднем половом созревании (стадии по Таннеру IV и V) следует соблюдать режим дозирования для взрослых. Не рекомендовано назначаение долутегравира и эфавиренза женщинам, которые могут забеременеть и не используют эффективные средства контрацепции из-за потенциальной тератогенности. Если ВИЧ-«+» женщина забеременеет во время приема долутегравира или схемы, содержащей эфавиренз, схему можно продолжить (сохраняется вирус-супрессивное действие). К моменту диагностики беременности период тератогенеза, ассоциированный с развитием дефектов нервной трубки, уже проходит.

Поскольку некоторые антиретровирусные ЛП могут изменять метаболизм отдельных гормональных контрацептивов и снижать их эффективность, следует учитывать это взаимодействие при выборе метода предохранения. Подробную таблицу взаимодействия ЛП для ВИЧ-инфекции и гормональных контрацептивов можно найти здесь: hivinfo.nih.gov

Медроксипрогестерон (DMPA) — оптимальный выбор вне схем, содержащих кобицистат. Следует также рассмотреть альтернативные варианты контрацепции (напр., использование ВМС).

5. Изменение антиретровирусной терапии. Следует изменить терапию, если текущий режим признан неэффективным, что подтверждено увеличением ВН, уменьшением числа лимфоцитов CD4 или клиническим прогрессированием ВИЧ-инфекции. Развитие токсичности или непереносимости ЛС — еще одно показание для смены терапии. Когда рассматривается изменение схемы терапии, пациенту и его семье требуется повторная консультация на предмет приверженности лечению. Поскольку соблюдение режима лечения — серьезная проблема в популяции ВИЧ-инфицированных, тестирование на резистентность (пока пациент принимает антиретровирусные ЛП) важно для выявления проблем с приверженностью (напр., обнаруживаемый вирус, чувствительный к текущим ЛП, предполагает отсутствие приверженности) или развития резистентности (напр., доказательства мутаций устойчивости к данным ЛП).

В обеих ситуациях следует тщательно проанализировать др. факторы: плохую абсорбцию, неправильную дозу или лекарственные взаимодействия. При рассмотрении возможных новых ЛС следует учитывать вероятность перекрестной устойчивости. При начале новой схемы лечения пациента с вирусологической неудачей эта схема должна включать не менее 2, но предпочтительно 3 полностью активных антиретровирусных ЛП, с оценкой ожидаемой активности на основе истории лечения и тестирования устойчивости (генотипа или фенотипа).

Цель терапии — добиться и поддерживать вирусологическое подавление. Если невозможно подавить вирус, цели терапии должны быть сосредоточены на сохранении иммунологической функции и предотвращении дальнейшего прогрессирования заболевания, а также на профилактике развития дополнительной лекарственной устойчивости (которая может ограничить будущие варианты лечения).

6. Мониторинг антиретровирусной терапии. Для надлежащего мониторинга необходимо получить результаты ряда исследований: количество клеток CD4, ВН, ОАК, биохимические анализы, анализ мочи и липидов сыворотки до начала или изменения АРВТ, чтобы отметить исходный уровень для сравнений во время лечения. При поступлении на лечение также необходимо провести тестирование генотипической устойчивости. Детей необходимо осмотреть в течение 1-2 нед после начала новой схемы комбинированной АРВТ, чтобы укрепить приверженность и проконсультировать по поводу соблюдения режима лечения, а также для выявления потенциальных побочных эффектов. Во время комбинированной АРВТ следует регулярно проводить вирусологический и иммунологический надзор (с использованием количественной ПЦР на РНК ВИЧ и подсчета лимфоцитов CD4), а также клиническую оценку.

Первоначальный вирусологический ответ [т.е. снижение ВН в 5 раз (0,7 log 10)] должен быть достигнут в течение 4-8 нед после начала АРВТ. Максимальный ответ на терапию наступает в течение 12-16 нед, но м.б. и позже (24 нед) у очень маленьких детей. Уровень РНК ВИЧ следует измерять через 4 нед и 3-4 мес после начала терапии. После достижения оптимального ответа следует измерять ВН каждые 3-6 мес.

Если ответ неудовлетворительный, следует как можно скорее повторно определить ВН, чтобы проверить результаты перед коррекцией терапии. Вирусологическая неэффективность определяется как повторяющаяся ВН в плазме >200 копий/мл через 6 мес терапии. Клетки CD4 медленнее реагируют на успешное лечение, особенно у пациентов с длительной инфекцией и подавлением CD4. Количество CD4 следует контролировать каждые 3-4 мес (реже у подростков и взрослых с подтвержденным вирусологическим подавлением).

Возможные проявления лекарственной токсичности следует контролировать в течение первых 8-12 нед (включая ОАК, биохимический анализ крови). Если клиническая или лабораторная токсичность не подтверждена документально, будет достаточно последующего посещения каждые 3-4 мес. Мониторинг потенциальной токсичности следует адаптировать к принимаемым ЛП.

Возможные токсические эффекты — гематологические осложнения (зидовудин); сыпь при гиперчувствительности (эфавиренз); липодистрофия (перераспределение жировых отложений, наблюдаемое при применении ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, ингибиторов протеазы; проявление симптомов может занять несколько лет); гиперлипидемия (повышение концентрации холестерина и триглицеридов); гипергликемия и инсулинорезистентность (ингибиторы протеазы); митохондриальная токсичность, приводящая к тяжелому лактоацидозу (ставудин, диданозин); отклонения на ЭКГ (атазанавир, лопинавир); аномальный минеральный метаболизм костей (тенофовир, дизопроксил фумарат, но не тенофовира алафенамид) и печеночная токсичность, включая тяжелую гепатомегалию со стеатозом.

После того как пациент перешел на стабильный режим, лабораторные исследования, не связанные с подсчетом CD4 и ВН, можно проводить каждые 6-12 мес. Важная часть каждого визита — постоянное консультирование по вопросам соблюдения режима лечения. Для профилактики развития устойчивости вируса необходимо строгое соблюдение режима комбинированной АРВТ. Подробные текущие рекомендации по мониторингу ВИЧ-инфицированных детей во время терапии можно найти на hivinfo.nih.gov.

7. Устойчивость к антиретровирусной терапии. Маленькие дети подвергаются большему риску развития резистентности, чем взрослые, потому что у них более высокая ВН и они более ограничены в вариантах АРВТ. Высокая частота мутаций ВИЧ (в основном из-за отсутствия механизмов исправления ошибок) приводит к каждодневному появлению вирусов с множественными мутациями в отсутствие комбинированной АРВТ. Неспособность снизить ВН до <40 копий/мл при комбинированной АРВТ из-за несоблюдения режима лечения, приводящего к субтерапевтическим уровням ЛС, увеличивает риск развития устойчивости из-за выбора мутантных вирусов с конкурентным преимуществом (т.е. мутации устойчивости к ЛС).

Даже у эффективно пролеченных пациентов не все репликации вируса подавляются полностью, сохраняется транскрипция ВИЧ, и эволюция последовательностей оболочки продолжается в латентных клеточных резервуарах. Недавние данные показывают, что эта эволюция не влияет на возникновение устойчивости к АРВТ у пациентов с вирусологическим подавлением. Накопление резистентных мутаций, особенно у пациентов, не придерживающихся схемы лечения, постепенно снижает эффективность комбинированной АРВТ и заставляет врача искать новые варианты терапии.

У некоторых ЛС (невирапина, ламивудина) одна мутация приводит к развитию устойчивости, а для др. ЛП (зидовудин, лопинавир) необходимо несколько мутаций для развития значительной устойчивости. Тестирование на лекарственную устойчивость, особенно при разработке нового режима терапии, считается стандартом лечения. Доступны 2 типа тестов. Чаще используется исследование генотипической устойчивости, но тестирование фенотипической резистентности полезно для отдельных пациентов со сложной вирусной резистентностью из-за воздействия нескольких схем АРВТ.

1) Фенотипический тип определяет восприимчивость к вирусу при различных концентрациях ЛП. Это позволяет рассчитать концентрацию ЛС, которая будет ингибировать репликацию вируса на 50% (IC₅₀). Соотношение IC₅₀ в пробе и IC₅₀ эталонного вируса выражается как изменение кратности устойчивости. Следует обратить внимание, что этот тест сочетается с генотипическим при использовании, но предназначен для пациентов с чрезвычайно сложными мутациями.

2) Генотипический тест предсказывает восприимчивость к вирусу в результате мутаций, выявленных в геноме ВИЧ, выделенном от пациента, и считается наиболее часто используемым тестом. Несколько интернет-сайтов (напр., hivdb.stanford.edu) могут помочь в интерпретации результатов теста. Некоторые исследования показывают, что успех лечения выше у пациентов, которым комбинированная АРВТ проводилась с использованием генотипического или фенотипического исследования на резистентность.

Ни один из методов не может обнаружить лекарственную устойчивость, если количество резистентного вируса составляет <10% от циркулирующей популяции или он присутствует только в латентном резервуаре. Следует обратить внимание, что если пациент не получал комбинированную АРВТ в течение нескольких недель, отсутствие селективного давления ЛП заставит доминирующую популяцию циркулирующих вирусов вернуться к дикому типу, и мутации устойчивости м.б. не установлены.

Перед началом терапии и перед сменой лечения из-за вирусологической неудачи рекомендуется провести тест на лекарственную устойчивость. При смене терапии результаты теста на резистентность следует рассматривать в контексте результатов предыдущих тестов на резистентность, если они проводились, и ЛП, используемых в предыдущих режимах.

8. Поддерживающая терапия. Еще до повсеместной доступности антиретровирусных ЛП поддерживающая терапия значительно влияла на качество жизни и выживаемость ВИЧ-инфицированных детей. Для успешного ведения больных желателен мультидисциплинарный командный подход. После начала или смены комбинированной АРВТ более частые посещения или контакты с пациентом или опекуном для поддержки и обучения помогут им приспособиться к новому режиму и лучше его соблюдать. Следует обращать внимание на характер питания: рацион должен быть сбалансирован, детям с запущенными заболеваниями требуются пищевые добавки.

Болезненные поражения ротоглотки и кариес зубов могут мешать приему пищи, поэтому следует поощрять регулярные стоматологические осмотры и повышенное внимание к гигиене полости рта. Все большее число подростков с перинатально приобретенными или поведенческими заболеваниями страдают ожирением. У некоторых подростков наблюдается центральная липоаккумуляция, ассоциированная с АРВТ (чаще возникает при использовании устаревших ЛП), но у др. пациентов неправильное питание и неактивный образ жизни приводят к развитию ожирения (напр., эпидемия ожирения в США).

Развитие детей с ВИЧ-инфекцией следует регулярно оценивать с предоставлением необходимой физической, профессиональной или логопедической терапии. Распознавание боли у маленького ребенка м.б. затруднено: по показаниям следует применять эффективные нефармакологические и фармакологические протоколы для снятия боли.

Все ВИЧ-инфицированные дети должны получить стандарный курс прививок по возрасту. Живую оральную вакцину для профилактики полиомиелита не следует вводить из-за плохого иммунологического ответа у ВИЧ-«+» детей, а также из-за опасений относительно вакцинации живыми вакцинами детей с потенциально ослабленным иммунитетом (рис. 5). Следует учитывать риск и преимущества вакцинации против ротавируса для младенцев, рожденных от ВИЧ-инфицированных матерей. Поскольку у <1% этих младенцев в странах с богатыми ресурсами разовьется ВИЧ-инфекция, вакцину следует делать. В др. ситуациях следует учитывать значительное ослабление штаммов вакцины, и, если у ребенка нет клинических симптомов СПИДа или процентного содержания CD4 <15%, можно провести вакцинацию.

Др. живых бактериальных вакцин (напр., БЦЖ) следует избегать из-за высокой заболеваемости ВИЧ-инфицированных младенцев осложнениями БЦЖ-вакцинации. Вакцины против ветряной оспы, кори-эпи-демического паротита-краснухи рекомендуются для детей, у которых отсутствует серьезная иммуносупрессия (напр., процент клеток CD4 >15%, абсолютное количество CD4 >500 кл./мкл в возрасте 1-5 лет). Эти вакцины не следует вводить детям с тяжелым иммунодефицитом (CD4 <15%, абсолютное количество CD4 <500 кл./мкл в возрасте 1-5 лет).

Предшествующие иммунизации не всегда обеспечивают защиту, о чем свидетельствуют вспышки кори и коклюша у иммунизированных ВИЧ-инфицированных детей. Стойкость титров, индуцированных вакциной, часто непродолжительна, особенно если вакцины вводятся, когда у ребенка низкое количество клеток CD4. При увеличении количества CD4 может потребоваться ревакцинация.

Детям с ВИЧ рекомендуется вводить четырехвалентную конъюгированную вакцину против менингококковой инфекции в более раннем возрасте, чем при обычном графике. Вакцинация подростков также важна: комплексная вакцина Tdap против дифтерии, столбняка и коклюша и вакцина против ВПЧ. Текущий рекомендованный аннотированный график вакцинации ВИЧ-инфицированных детей находится здесь: https://www.cdc.gov/vaccines/schedules/ hcp/child-adolescent.html.

Профилактические режимы — неотъемлемая часть ухода за ВИЧ-инфицированными детьми. Все младенцы от 4-6 нед до 1 года с подтвержденной ВИЧ-инфекцией должны получать профилактику пневмонии, вызванной Р. jiroveci, независимо от количества или процента CD4 (табл. 5 и 6). Младенцы, контактировавшие с ВИЧ-инфицированными матерями, должны получать такую же профилактику до тех пор, пока не будет доказано отсутствие ВИЧ-инфекции. Профилактика не рекомендована при доказательствах отсутствия инфекции (т.е. ребенок, не находящийся на грудном вскармливании, с двумя «-» тестами ПЦР на ВИЧ в возрасте >14 дней и >4 нед).

Если ВИЧ-инфицированный ребенок >1 года, профилактику следует проводить в соответствии с количеством лимфоцитов CD4 (см. табл. 5). Лучшая профилактическая схема — 150 мг/м² в сутки триметоприма и 750 мг/м² в сутки сульфаметоксазола (максД 320/1600 мг) в виде 1-2 дневных доз в течение 3 сут (последовательно или через день) в неделю. При тяжелых побочных реакциях на (триметоприм + сульфаметоксазол) альтернативные методы профилактики включают дапсон, атоваквон и пентамидин в аэрозольной форме.

ВИЧ-инфицированным детям с выраженной иммуносупрессией следует назначить профилактику М. avium complex (CD4 <750 кл./мкл у детей <1 года, <500 кл./мкл у детей 1-2 лет, <75 кл./мкл у детей 2-5 лет и <50 кл./мкл у детей >6 лет) (см. табл. 6). ЛП выбора — азитромицин внутрь 20 мг/кг, максД 1200 мг 1 р/нед или 5 мг/кг (максД 250 мг) 1 р/сут или кларитромицин внутрь 7,5 мг/кг 2 р/сут. В редких случаях альтернативой для детей >6 лет м.б. рифабутин 300 мг 1 р/сут (данные об эффективности ограничены).

Первичную профилактику большинства оппортунистических инфекций можно прекратить, если у пациентов отмечено устойчивое (>6 мес) восстановление иммунитета с помощью комбинированной инфекции, даже при наличии предыдущих оппортунистических инфекций — пневмоцистной пневмонии или диссеминированной инфекции М. avium complex (данные получены для взрослых, но м.б. перенесены на педиатрическую популяцию). ВИЧ-инфицированные дети подвержены более высокому риску заболевания туберкулезом и поэтому должны сдавать туберкулиновую кожную пробу (5 туберкулиновых ЕД очищенного белка) или анализ высвобождения гамма-IFN (IGRA) на туберкулез не реже 1 раза в год; образование папулы >5 мм или более следует считать «+» для туберкулиновой пробы. Если ребенок живет в тесном контакте с больным туберкулезом, ему следует чаще проходить обследование.

Чувствительность производных очищенного белка и IGRA снижена у пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Следует обращаться к Руководству по профилактике и лечению оппортунистических инфекций среди ВИЧ-контактировавших и ВИЧ-инфицированных детей (hivinfo.nih.gov) в отношении этих и др. оппортунистических инфекций, которые могут возникать у этих групп населения. Чтобы снизить заболеваемость условно-патогенными инфекциями, родителей следует проинформировать о (1) важности тщательного мытья рук, (2) отказе от сырой или недостаточно приготовленной пищи (Salmonella), (3) отказе от питья или купания в воде озера либо реки или от пребывания в контакте с молодыми сельскохозяйственными животными (Cryptosporidium) и (4) риске игры с домашними животными (Toxoplasma и Bartonella от кошек, Salmonella от рептилий).

ж) Прогноз. Лучшее понимание патогенеза заболевания у детей и доступность более эффективных антиретровирусных ЛП значительно изменили прогноз для детей с ВИЧ-инфекцией. Чем раньше будет начата комбинированная АРВТ, тем лучше прогноз. В условиях быстрого доступа к ранней диагностике и АРВТ прогрессирование заболевания до СПИДа значительно снизилось. С момента появления комбинированной АРВТ в середине 1990-х гг. уровень смертности среди перинатально инфицированных детей снизился на >90%, и многие дети доживают до подросткового и взрослого возраста.

Даже при частичном снижении ВН у детей м.б. значительные иммунологические и клинические преимущества. Лучшие прогностические показатели — стойкое подавление ВН в плазме и восстановление нормального количества CD4+ лимфоцитов. Если доступно определение ВН и лимфоцитов CD4, результаты можно использовать для оценки прогноза. У младенца с ВН <100 000 копий/мл редко наблюдается быстрое прогрессирование болезни. Высокая ВН (>100 000 копий/мл) впоследствии приведет к повышенному риску прогрессирования заболевания и смерти. Число CD4 — еще один прогностический индикатор, поскольку уровень смертности значительно выше у лиц с выраженной иммуносупрессией. Для более точного определения прогноза рекомендуется использовать изменения обоих маркеров (процентное содержание CD4+ лимфоцитов и ВН в плазме).

Даже в странах с ограниченными ресурсами, где комбинированная АРВТ и молекулярные диагностические тесты менее доступны, использование комбинированной АРВТ существенно повысило выживаемость ВИЧ-инфицированных детей и снизило вероятность смерти на 75%. У детей с оппортунистическими инфекциями (напр., пневмоцистная пневмония, М. avium complex), энцефалопатией и регрессирующими этапами развития или синдромом истощения (СПИД-определяющие состояния) прогноз неблагоприятный: 75% умирают до 3 лет. Зарегистрирован более высокий риск смерти у детей, которые не получали профилактическую терапию (триметоприм + сульфаметоксазол).

Стойкая лихорадка или кандидоз полости рта, серьезные бактериальные инфекции (менингит, пневмония, сепсис), гепатит, стойкая анемия (<8 г/дл) или тромбоцитопения (<100 000/мкл) также предполагают неблагоприятный прогноз у >30% таких детей (умирают до 3 лет). Лимфаденопатия, спленомегалия, гепатомегалия, лимфоидный интерстициальный пневмонит и паротит сопровождают более медленное прогрессирование заболевания и лучший прогноз. При устойчивом вирусологическом подавлении и сохранении иммунных функций средняя продолжительность жизни высокая. У взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ, эффективная комбинированная АРВТ может обеспечить близкую к норме среднюю продолжительность жизни.

з) Профилактика. Использование АРВТ для прерывания перинатальной передачи ВИЧ от матери к ребенку было одним из главных достижений исследований в области ВИЧ-инфекции. Документально подтверждено, что комбинированная АРВТ у матери снижает частоту перинатальной передачи ВИЧ-1 до <2% и до <1%, если уровень вирусной РНК у матери <1000 копий/мл при родах. Рекомендуется, чтобы все беременные женщины прошли тестирование на ВИЧ, и при «+» результате им следует назначить схему комбинированной АРВТ, независимо от ВН или количества CD4 во время беременности. Все младенцы, рожденные от ВИЧ-инфицированных матерей, должны получать профилактику зидовудином в течение 6 нед; профилактика в течение 4 нед может проводиться у младенцев из группы низкого риска.

При высоком риске заражения новорожденного ВИЧ-инфекцией нужно рассмотреть возможность назначения комбинированной АРВТ. В группу высокого риска входят младенцы, рожденные от матерей, которые не получали АРВТ в дородовой период или во время родов, или получали ЛП только во время родов; младенцы, рожденные от матерей со значительной ВН (>1000 копий/мл) перед родами, несмотря на применение АРВТ (особенно при вагинальных родах), младенцы, рожденные от матерей с неизвестным ВИЧ-статусом, у которых был «+» тест при родах или в послеродовом периоде, или младенцы, у которых был «+» тест на АТл к ВИЧ при скрининге после родов.

В этих сценариях можно рассмотреть 3 варианта терапии: (1) введение 3 доз невирапина (при рождении, через 48 ч и 144 ч жизни); (2) эмпирическая схема лечения ВИЧ зидовудином, ламивудином и невирапином в лечебных дозах или (3) эмпирическая схема лечения ВИЧ зидовудином, ламивудином и ралтегравиром в лечебных дозах. Дозы ралтегравира для новорожденных отличаются от лечебных доз для детей старшего возраста: дозы увеличиваются в течение 6 нед терапии в связи с усилением метаболизма в печени у новорожденных.

Поддержка схем лечения (особенно варианта 2) вызвана случаем очевидного функционального излечения у младенца в 2013 г.: ребенок в течение 2 лет прожил без комбинированной АРВТ с вирусологическим подавлением до того, как произошел рецидив инфекции (так называемый ребенок из Миссисипи), а также данными большой когорты младенцев из группы высокого риска в Канаде. Наибольший опыт применения у зидовудина: этот ЛП может вызывать преходящую анемию или нейтропению у младенцев. Существует обширный массив данных, подтверждающих безопасность ламивудина. Из остальных ЛП для лечения младенцев из группы высокого риска наибольший опыт применения отмечен у невирапина. Отсутствуют исследования о применении всех описанных ЛП у недоношенных детей.

Существуют рекомендации по дозировке невирапина до 32 нед, но ралтегравир можно использовать только через 37 нед. При лечении младенцев из группы высокого риска настоятельно рекомендуется проконсультироваться с опытным специалистом по ВИЧ. Национальная горячая линия по перинатальному лечению ВИЧ-инфекции (888-448-8765) обеспечивает круглосуточную поддержку опытными специалистами в ведении младенцев из группы высокого риска. Руководства и текущие рекомендуемые дозы для профилактики новорожденных обновляются не реже 1 раза в год, и с ними можно ознакомиться на сайте hivinfo.nih.gov.

ОАК, подсчет лейкоцитов и количества тромбоцитов следует проводить в возрасте 4-8 нед для контроля токсичности зидовудина. Если обнаруживается, что ребенок инфицирован ВИЧ, необходимо провести базовую лабораторную оценку (напр., количество CD4, РНК ВИЧ, ОАК, биохимический анализ крови, липидограмма, генотип) и как можно скорее начать комбинированную АРВТ. ВН и количество CD4+ лимфоцитов следует определять в возрасте 1 и 3 мес и повторять каждые 3 мес. Кесарево сечение как стратегия профилактики изучено в ходе международного метаанализа. Он показал, что сочетание планового кесарева сечения и лечения зидовудином у матери снижает риск передачи инфекции ребенку на 87%.

Эти данные получены до появления комбинированной АРВТ. Дополнительная польза от планового кесарева сечения для получавшей терапию женщины с ВН <1000 копий/мл незначительна. Плановое кесарево сечение на 38 нед следует рассматривать только для женщин с ВН >1000 копий/мл на поздних сроках беременности, чтобы еще больше снизить риск вертикальной передачи.

ВОЗ рекомендует, чтобы все беременные женщины получали схему комбинированной АРВТ, соответствующую их собственному здоровью, которую следует продолжать до конца их жизни. Такой подход может снизить передачу инфекции во время грудного вскармливания и будущих беременностей, снизить риск передачи сексуальным партнерам, улучшить выживаемость матерей и продвигать упрощенные универсальные схемы лечения. Не рекомендуется, чтобы в странах с богатыми ресурсами ВИЧ-«+» женщины кормили грудью: зарегистрирован как минимум 1 случай передачи инфекции ребенку через грудное вскармливание при неопределяемой ВН у матери.

Наиболее эффективный способ предотвращения послеродовой передачи ВИЧ — полное прекращение грудного вскармливания и замена на искусственное вскармливание. Однако раннее отлучение от груди м.б. небезопасным в условиях ограниченных ресурсов из-за высокого риска недоедания и диареи у детей, находящихся на искусственном вскармливании, без постоянных источников чистой воды. Исключительно грудное вскармливание (без дополнительных пищевых продуктов или жидкостей, кроме воды) приводит к меньшей передаче ВИЧ, чем смешанное вскармливание.

Разработаны руководящие принципы, согласно которым ВИЧ-инфицированным матерям, живущим в условиях ограниченных ресурсов, следует кормить младенцев грудью до 12 мес с исключительно грудным вскармливанием в течение первых 6 мес. Кормящая мать должна получать комбинированную АРВТ. В регионах с наличием безопасных альтернатив грудному вскармливанию рекомендуется кормление смесью. Руководящие принципы США по профилактике передачи инфекции от матери ребенку находятся на сайте hivinfo.nih.gov, а международные рекомендации регулярно обновляются на вебсайте ВОЗ (hivinfo.nih.gov).

Поскольку перинатальная передача м.б. значительно снижена путем лечения беременных матерей, чрезвычайно важны пренатальное тестирование и раннее выявление инфекции ВИЧ-1. Раннее начало терапии полезно для здоровья матери и предотвращения передачи инфекции младенцу. Рекомендованное всеобщее пренатальное консультирование на ВИЧ-1 и тестирование на ВИЧ-1 для всех беременных женщин резко сократило количество новых инфекций во многих регионах США и Европы.

Для женщин, не прошедших тестирование во время беременности, использование экспресс-теста на АТл к ВИЧ во время родов или в первый день жизни младенца — способ перинатальной профилактики для младенцев из группы риска. Перинатальные рекомендации также предлагают тестирование партнеров беременных женщин для выявления среди них ВИЧ-«+» лиц, которые могут передавать инфекцию. Заражение женщины ВИЧ во время беременности приводит к острой ВИЧ-инфекции, которая несет чрезвычайно высокий риск вертикальной передачи от матери ребенку.

Профилактика передачи половым путем заключается в предотвращении обмена жидкостями организма. У сексуально активных подростков презервативы должны быть неотъемлемой частью программ по снижению заболеваемости ИППП, включая ВИЧ-1. Незащищенный секс с партнерами старшего возраста или с несколькими партнерами, а также употребление рекреационных наркотиков часто приводят к заражению ВИЧ-1 у подростков и молодых людей. Просветительские мероприятия по предотвращению факторов риска необходимы для детей старшего школьного возраста и подростков: их следует проводить до начала половой жизни.

Исследования, выполненные в популяции сексуально активных взрослых, могут улучить профилактику ИППП и среди подростков. Три африканских исследования продемонстрировали, что мужское обрезание на 50-60% снижает риск заражения ВИЧ среди молодых мужчин. В одном исследовании было обнаружено, что для женщин использование 1% вагинального геля тенофовира во время полового акта снижает заражение ВИЧ на 40%, хотя последующие испытания продемонстрировали разную эффективность; исследуются др. местные микробициды.

Двойное слепое исследование предконтактной профилактики (PrEP) у мужчин, практикующих секс с мужчинами, с использованием однократного ежедневного приема комбинированных тенофовира и эмтрицитабина привело к снижению заболеваемости ВИЧ на 44%. Частота передачи ВИЧ снизилась на 73%, когда участники принимали ЛП в >90 дней. Исследования этого режима в др. группах, включая серодискордантные гетеросексуальные пары, гетеросексуальных лиц, не состоящих в постоянных отношениях, и потребителей инъекционных наркотиков, также показали отличную эффективность (70-92%).

Все исследования PrEP проводились на лицах >18 лет, но следует рассмотреть возможность использования PrEP для профилактики ВИЧ у подростков с высоким риском заражения. Крупное многонациональное РКИ серодискордантных* по ВИЧ взрослых продемонстрировало, что эффективная АРВТ у ВИЧ-инфицированного партнера снижает вторичную передачу инфекции неинфицированному половому партнеру на 96%. Дальнейшие исследования подтвердили, что вирусологическое подавление устраняет передачу половым путем у гетеросексуальных партнеров, а также у мужчин, которые занимаются сексом с мужчинами, отвергая утверждение «U = U» (undetectable = untra nsmittable) или «необнаруживаемое = непередаваемо».

P.S. * Пары, поддерживающие продолжительные сексуальные взаимоотношения, в которых только один из партнеров имеет ВИЧ-инфекцию.

Большинство испытаний проведено на взрослых с ограниченным участием подростков и молодых людей. Необходимо провести дальнейшие исследования эффективности и приемлемости применения ЛС в этой возрастной группе.

Течение и прогноз ВИЧ-инфекции улучшились с помощью комбинированной АРВТ для всех возрастов, особенно при использовании новых ЛП с меньшим количеством побочных эффектов. При полном соблюдении режима лечения можно добиться длительного вирусологического подавления и сохранить или восстановить иммунную функцию. Однако сложности соблюдения режима лечения на протяжении всей жизни и побочные эффекты ЛС мешают некоторым пациентам достичь хороших результатов.

В мире достигнуты успехи в предотвращении передачи вируса от матери ребенку и расширении доступа к комбинированной АРВТ для детей и взрослых, что важно для поддержания здоровья и снижения уровня сексуальной и вертикальной передачи путем вирусологического подавления. Предстоит еще многое сделать, чтобы положить конец глобальной эпидемии ВИЧ, включая дальнейшее улучшение нашего понимания иммунологии латентного периода и резервуаров ВИЧ, вакцин против ВИЧ и постоянного увеличения доступа к комбинированной АРВТ во всем мире.

- Также рекомендуем "Т-лимфотропные вирусы (HTLV-1, HTLV-2) у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 24.04.2024