В последние годы мы стали свидетелями существенного роста наших знаний в области этиологии неходжкинских лимфом (НХЛ). Эти лимфомы представляют собой гетерогенную группу новообразований, которые в странах Запада развиваются, главным образом, в пожилом возрасте.
На рисунке ниже представлена зависимость заболеваемости НХЛ от возраста, однако эти данные не учитывают существенные возрастные различия в заболеваемости некоторыми редкими формами лимфом, которые характерны для детского или молодого возраста. Очевидно, что заболеваемость НХЛ быстро растет, однако причины этого остаются не вполне ясными.
Увеличение случаев заболевания В-клеточными лимфомами обусловлено широким распространением синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД).
В 1958 г. Беркитт описал случаи лимфомы, развившейся на челюсти и в брюшной полости у детей в Уганде. Опухоль на челюсти чаще всего встречалась в трехлетнем возрасте. По наблюдениям Беркитта, все эти дети проживали во влажных тропических областях страны. Впоследствии эта опухоль была обнаружена у жителей Папуа Новой Гвинеи, живущих в тех же климатических районах, что и африканские дети.
В настоящее время известны случаи заболевания в западных странах, однако их количество составляет лишь 1 % от заболеваемости в странах Африки. В странах Запада известно немного случаев челюстных опухолей, а в странах Среднего Востока гораздо чаще встречаются илеоцекальные опухоли. В культуре клеток, полученных из африканской опухоли, был обнаружен вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ), а сыворотка крови почти у всех африканских больных характеризовалась высоким титром антител к белку этого вируса.
Поскольку почти все население оказалось инфицированным, то предположили, что это заболевание, скорее всего, представляет собой falciparum malaria. Такое предположение подтверждалось тем, что среди городских жителей и в тех регионах, где предпринимались активные меры борьбы с малярией, было зарегистрировано меньше случаев развития опухоли. У детей, которые переезжали в высокоэндемичные по малярии области, опухоль развивалась в более позднем возрасте.
Лимфомы довольно распространены в странах Среднего Востока и составляют 10% от всех злокачественных заболеваний. Однако эти опухоли отличаются от лимфом, характерных для европейских стран. В основном это лимфомы кишечника, которые часто развиваются на фоне диффузного утолщения тонкой кишки. Обычно эту патологию обозначают термином «иммунопролиферативное заболевание тонкого кишечника». По современным данным она представляет собой раннюю стадию лимфомы.
В 1977 г. среди жителей японского острова Кюсю были зарегистрированы случаи заболевания лимфомой, которая сопровождалась кожной сыпью, гепатоспленомегалией и гиперкаль-цинемией. Позже аналогичные случаи были описаны в Великобритании и США у лиц, прибывших из стран Карибского бассейна. Выделенные в Японии и США вирусы, тропные к Т-лимфоцитам, оказались идентичными.
Вирус получил название Т-клеточный лимфотропный ретровирус-1 человека (HTLV-1). Он переносится с грудным молоком и, возможно, со спермой. По-видимому, лимфома, вызываемая HTLV-1, также распространена в восточной части Китая. Неясно, какие внешние стимулы способны вызвать активацию латентного вируса, попавшего в организм в детском возрасте, — болезнь проявляется у 40-60-летних людей. В Японии регистрируется пять случаев, а в странах Карибского басейна три случая на 100 000 человек. Известно, что на Ямайке HTL V-I вызывает спастическую параплегию.
Лимфомы вирусного происхождения
Имеются убедительные доказательства в пользу того, что вирус HTLV-1 вызывает у взрослых развитие острого Т-клеточ-ного лейкоза/лимфомы. Вероятно, вирус действует на ранних этапах канцерогенеза, вызывая трансформацию клеток и их дальнейшие генетические изменения. Эти изменения приводят к быстрому росту клона малигнизированных клеток, который уже не зависит от вируса.
Трансформация клеток зависит от конкретного белка (Tax), который взаимодействует с клеточными активаторами. В результате этого взаимодействия продуцируются факторы, которые вызывают пролиферацию клеток (например, интерлейкин-2, IL-2) и нарушают механизмы контроля клеточного цикла.
Вирус Эпштейна-Барра играет важную роль в патогенезе эндемичной лимфомы Беркитта, лимфом, развивающихся при СПИДе, ангиоцентрической лимфомы из Т-киллерных клеток и, возможно, болезни Ходжкина. Вирус Эпштейна-Барра способен вызывать трансформацию лимфоидных клеток, но неясно, каким образом он поддерживает это состояние. Полная экспрессия трансформирующих белков возможна лишь при условии сильного подавления иммунитета, как это, например, происходит после пересадки костного мозга.
Вероятно, поэтому наблюдается пролиферация пересаженных лимфоидных клеток. При скрытой хронической инфекции могут происходить другие события, приводящие к клеточной трансформации, такие как мутация с-тус и гиперэкспрессия BCL-6.
Вирус герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши (вирус герпеса человека тип 8, HHV8), обнаружен при редком виде лимфомы, известной под названием первичная эффузионная лимфома (PEL), которая обычно развивается у больных СПИД. Заражение HHV8 гораздо чаще наблюдается при СПИД, чем при PEL. По-видимому, для трансформации клеток необходим кофактор, роль которого, возможно, выполняет EBV.
Вирус HHV8 кодирует синтез ряда белков, которые влияют на функции лимфоидных В-клеток, а также клеток эндотелия. К числу этих белков относятся вирусный циклин и IL-6, а также рецептор, связанный с G-белком.
Лимфомы при прочих иммунодефицитных состояниях
В таблице ниже перечислены различные патологии, которые предрасполагают к развитию НХЛ. Большинство из них связано с созданием в организме состояния иммунодефицита. Высокая степень риска развития НХЛ характерна для больных СПИД. Почти все лимфомы являются опухолями В-клеток. Лимфомы составляют одну треть всех злокачественных заболеваний, которые развиваются после трансплантации органов. Обычно опухоли состоят из иммунобластных клеток и часто локализованы внутри черепа.
Если для подавления иммунитета использовались большие дозы циклоспорина А, то лимфомы развивались чаще, причем в основном в лимфатических узлах и в кишечнике. При применении других иммуно-депрессантов чаще развивались церебральные лимфомы. Высокая частота возникновения лимфом отмечается при атаксии телангиэктазии и при синдроме Вискотта-Олдрича. Эти случаи, а также развитие лимфом после трансплантации органов, возможно, связаны с инфекцией EBV.
Состояние иммунодефицита, которое развивается у мальчиков при Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме, также связано с инфекцией EBV.
У больных целиакией в 200 раз увеличивается частота развития кишечных лимфом. Опухоли состоят из Т-клеток и характеризуются определенными клиническими признаками.
