В отдельных статьях на сайте рассматривались общие вопросы развития токсических эффектов у больных после назначения им лучевой терапии и химиотерапии - их можно найти воспользовавшись формой поиска на главной странице сайта.
В данной статье далее рассматриваются токсические осложнения при лечении болезни Ходжкина.
Острые токсические эффекты при химиотерапии
Подавление функциональной активности костного мозга химиотерапией. Это обычное токсическое осложнение, характерное для всех стандартных рецептур, которые используются для лечения болезни Ходжкина. В большинстве клиник снижают назначаемые дозы препаратов, в зависимости от данных анализа крови, не приостанавливая цикл лечения, хотя иногда последнее оказывается необходимым.
Токсический эффект носит кумулятивный характер, и в процессе лечения необходимо постоянно контролировать состояние больного. В особенности это относится к лицам пожилого возраста, которым ранее назначалась лучевая терапия с использованием широкопольного облучения (EF), и к больным с далеко зашедшим патологическим процессом.
Проблема токсичности приобретает особенно острый характер при тотальном облучении лимфатических узлов, поскольку при этом в поле облучения попадает более 50% костного мозга, выполняющего кроветворную функцию. Для восстановления функциональной активности костного мозга после облучения требуется несколько лет, и часто оно происходит неполностью. Поэтому для лечения таких больных следует использовать химиотерапевтический метод с соблюдением всех мер предосторожности.
Подавление иммунитета химиотерапией. Лечение дополнительно подавляет клеточный иммунитет, который при распространенном патологическом процессе уже подавлен. Неизбежным последствием широкопольного облучения является лимфопения, которая сохраняется в течение нескольких месяцев. Большинство цитостатиков, особенно алкилирующие агенты и стероиды, также вызывают подавление клеточного иммунитета.
Поэтому у больных часто развиваются инфекции, вызываемые herpes zoster и herpes simplex, которые могут угрожать жизни. В настоящее время случаи туберкулеза отмечаются редко, однако иногда проявляются такие инфекционные заболевания, как пневмокиста, цитомегаловирусная инфекция и аспергиллез.
Отдаленные последствия лучевой терапии болезни Ходжкина
Относительно частым осложнением лучевой терапии является радиационный пневмонит, приводящий к фиброзу. Он развивается, если облучение проводилось в дозе, превышающей 40 Гр. Поэтому при массивных поражениях области средостения следует с осторожностью подходить к выбору лечебных процедур. Для уменьшения размера опухоли перед облучением часто назначают курс химиотерапии.
Однако остается неясным, достаточно ли после этого облучить только оставшуюся ее часть. При облучении небольших лимфатических узлов осложнения бывают крайне редко.
Ранее, при использовании старых моделей облучателей, существовал повышенный риск развития у больного инфаркта миокарда, причем смертность от острой сердечной недостаточности возрастала с увеличением общей дозы радиации и величины поля облучения.
С использованием современной аппаратуры относительный риск развития у больных острой сердечной недостаточности снизился с 6 до 2 раз. Иногда при облучении области средостения развивается перикардит, сопровождающийся выпотом, который обычно проходит.
Хотя этот процесс протекает бессимптомно, у больного могут возникнуть боли. При использовании современной аппаратуры констриктивный перикардит стал крайне редким осложнением, наступающим после облучения средостенной области.
После облучения в поле с конфигурацией «накидка» иногда (в 5% случаев) у больных развиваются клинические признаки гипотиреоидизма. Однако гораздо чаще (в 30% случаев) у них наблюдается преходящее повышение уровня гормонов, стимулирующих функцию щитовидной железы.
Это внезапно может привести к тяжелым последствиям, и у таких больных необходимо ежегодно проверять функцию щитовидной железы. Осложнения со стороны кишечника, наступающие после облучения поддиафрагмальной области, наблюдаются редко и служат причиной диареи (иногда с примесью крови), стеатореи и непроходимости кишечника. Они зависят от величины поля облучения и дозы радиации и с большей вероятностью развиваются в случае, если раньше кишечник был смещен в сторону при воспалительном процессе или в результате хирургического вмешательства.
Наиболее частым осложнением со стороны ЦНС является развитие синдрома Лермитта (парестезия нижних конечностей), который часто проявляется и при сгибании шеи (звон в ушах). Обычно осложнение проходит без последствий. При современных методах лучевой терапии трансверсальный миелит развиваться не должен.
Через 1-5 лет после многократного облучения областей периферических нервов иногда могут развиваться периферические невропатии.
Сперматогенез нарушается даже после облучения яичек в дозе, достигающей 50 сГр. При больших дозах изменения наступают быстрее, носят более глубокий и долговременный характер. При дозе выше 5 Гр нарушение сперматогенеза часто становится необратимым. При облучении области таза и эффективном экранировании, доза облучения не должна превышать 100 сГр. Доза облучения, вызывающая полное прекращение функции яичников, выше, чем для яичек. Иногда для того, чтобы вывести яичники за пределы поля облучения, проводят овариопексию.
Отдаленные токсические эффекты при химиотерапии болезни Ходжкина
После применения химиотерапии у женщин в той или иной степени может подавляться репродуктивная функция. У большинства женщин укорачивается детородный период. С каждой больной следует внимательно обсудить возможность такого осложнения, особенно если женщина со временем рассчитывала иметь ребенка. У женщин в возрасте пременопаузы может развиться стойкая аменоррея с последующим наступлением менопаузы. Аменоррея часто наступает в ходе лечения, но обычно со временем менструации возвращаются.
У многих пациенток после лечения рождались здоровые дети. В то же время, из-за возможности проявления тератогенных эффектов химиопрепаратов, обычно рекомендуется прерывать беременность.
После лекарственного лечения мужчин, особенно с использованием рецептур, содержащих алкилирующие агенты и прокарбазин, у них почти всегда развивается азооспермия. Стерильность проходит в редких случаях. Мужчинам, которые впоследствии рассчитывают иметь детей, настоятельно рекомендуется до начала лечения поместить образец спермы в банк. Обычно на поздних стадиях болезни Ходжкина даже у нелеченных больных развивается олигоспермия.
В течение первых 5 лет после химиотерапии МОРР, кумулятивный риск заболевания опоясывающим лишаем составляет примерно 15%, а после лечения МОРР и TNI — 50%. Дессименированния форма лишая (9%) более характерна для больных, получавших комбинированную терапию, чем для тех, кому назначалась химио- или лучевая терапия (2%). Инфекции бактериального происхождения, особенно вызываемые пневмококками, чаще отмечаются у детей, а также у больных старше 50 лет, вероятно, у тех, которым была проведена спленэктомия.
Развитие вторичных опухолей после лечения болезни Ходжкина
В последние годы выяснилось, что после лекарственного лечения по поводу болезни Ходжкина у больных увеличивается риск развития вторичных раков. Впервые это было продемонстрировано для острого лейкоза нелимфоцитарного происхождения (ANL). В настоящее время риск развития ANL в течение 7 лет после лечения химиотерапевтическими препаратами или после комбинированной терапии составляет около 2%. Однако у больных старше 40 лет он может быть выше. Показано, что риск развития солидных опухолей превышает риск развития лейкозов.
Величина относительного риска развития для рака легкого составляет 4, для неходжкинских лимфом — 17, а для остальных опухолей — 2. Эти данные относятся ко всем группам больных и ко всем методам лечения. Рак легкого и молочной железы, а также саркомы костей особенно часто развиваются в области поля облучения. Рак молочной железы развивается в отдаленные сроки, вследствие облучения участка ткани железы, находившегося в поле. Рак молочной железы развивается спустя 10-15 лет после лечения, а возможно и в более поздний период.
Если больной во время лечения был достаточно молод, то величина кумулятивного риска через 30 лет составляет около 15%. У женщин степень риска снижается, если лечение было начато в периоде ранней менопаузы. Однако максимальная степень общего относительного риска возникновения вторичных раков отмечается для комбинированной терапии. На рисунке ниже представлена кумулятивная вероятность возникновения вторичных раков после лечения.
Известно, что алкилирующие агенты и прокарбазин являются потенциальными канцерогенами, однако причины развития ANL не выяснены. Возможно, что после лечения ABVD лейкоз развивается реже. Однако эта рецептура была введена в клиническую практику позже МОРР, и поскольку лейкоз развивается не раньше, чем через 5 лет после лечения, пока еще рано предполагать, что после лечения ABVD развивается меньше лейкозов.
Показатель риска возникновения лейкоза относится к выжившим, а не к леченным больным. Необходимо отметить, что по сравнению с опасностью развития вторичного рака риск возникновения рецидива болезни Ходжкина гораздо выше.
