Новые мутации могут происходить в половых клетках в любом из митотических делений или в мейотическом делении при сперматогенезе или овогенезе. Тем не менее существуют значимые различия между полами как в числе, так и во времени митотического и мейотического делений, влияющие на частоту и типы мутаций в отцовских и материнских гаметах.
В овогенезе каждая гаплоидная яйцеклетка — продукт примерно 22 митотических делений во время развития плода, после чего она становится первичным овоцитом, входит в первое деление мейоза и остается там до овуляции, происходящей через много лет и даже десятилетий, когда мейоз наконец завершается. Как только сформировались первичные овоциты, дальнейшая репликация ДНК не происходит.
Есть предположение, что долго остающиеся в первом делении мейоза овоциты имеют больше шансов на ошибки нерасхождения, происходящие при завершении мейоза.
Эти особенности овогенеза могут объяснить, почему аутосомные трисомии хромосом 13, 18, 21 и половых хромосом 47,ХХХ появляются от 80 до 100% случаев в материнских, а не отцовских клетках, и почему их частота увеличивается с возрастанием возраста матери, а не отца.
Сперматогенез, с другой стороны, включает непрерывную серию делений клеток в течение всей жизни, порождая в итоге приблизительно 1 трлн сперматозоидов. Эти клетки — результат около 30 митотических делений в ходе внутриутробного развития и детства (вплоть до полового созревания) и около 20-25 репликативных циклов за год в последующем.
Принимая частоту в 10~10 ошибок репликации на основание ДНК за деление клетки, каждый диплоидный сперматогоний, содержащий 6х109 пар оснований ДНК, накапливает 10-10х6х109=-0,6 новых мутаций при каждом копировании ДНК перед мейозом. Как пример, каждый сперматозоид у 25-летнего мужчины — результат около 30 предпубертатных и 270 постпубертатных циклов репликации, и каждый сперматозоид содержит примерно 300х0,6=~180 новых мутаций где-нибудь в ДНК в результате ошибок репликации.
У 55-летнего мужчины количество ошибок на сперматозоид должно возрасти приблизительно до 600. Конечно, чаще всего эти мутации не опасны (они или рецессивные, или летальные в сперме и таким образом фенотипически не проявляются). Считается, что частота патологических случайных точковых мутаций — около 1/2000, так что можно полагать, что, в зависимости от возраста, приблизительно от 1 из 10 до 1 из 3 сперматозоидов несет где-нибудь в геноме новую опасную мутацию.
Поскольку ДНК в сперматозоидах подвергается значительно большему числу циклов репликации, чем в яйцеклетках, можно ожидать, что точ-ковые мутации должны быть чаще отцовского, а не материнского происхождения. При полностью пенетрантных доминантных болезнях, например ахондроплазии, некоторых краниосиностозах (синдромы Апера, Пфайффера или Крузона) и синдроме MEN 2-го типа (MEN2A и 2В), новые мутации — обычно миссенс-мутации, которые почти всегда возникают в отцовских половых клетках. Кроме того, чем старше человек, тем больше циклов репликации предшествовало мейотическому делению и тем выше ожидаемая частота новых отцовских мутаций.
Фактически для некоторых заболеваний, особенно ахондроплазии, синдрома Апера и Х-сцепленной гемофилии В (где источником новой мутации у матери пробанда служит ее отец), отмечено повышение числа генных мутаций отцовского происхождения с увеличением возраста. В противоположность новые мутации при миопатии Дюшенна имеют незначительный сдвиг в происхождении и малую зависимость от возраста родителя. Тем не менее, если новые мутации в данном заболевании разделить на редкие точковые мутации и более частые внутригенные делеции, то приблизительно 90% всех новых точковых мутаций имеют отцовское происхождение, а 7 из 8 новых мутаций — делеций — материнское.
При других болезнях, тем не менее, родительское происхождение и возрастной эффект в мутационном спектре, по неизвестным причинам, не так выражен.
При болезнях тринуклеотидных повторов выраженный эффект родительского происхождения хорошо известен. Например, самые большие экспансии повторов триплета CAG, вызывающие ювенильную форму болезни Гентингтона обычно отцовского происхождения. С другой стороны, огромные экспансии повторов триплета CGG при синдроме ломкой Х-хромосомы почти всегда происходят в ходе женского гаметогенеза. Такие различия могут быть следствием фундаментальных биологических различий между овогенезом и сперматогенезом, а также происходить вследствие отбора против гамет, несущих экспансию повторов, что было показано для сперматозоидов, несущих чрезвычайно большие экспансии повторов триплета CGG при синдроме ломкой Х-хромосомы.