Мутации при болезнях типа болезни Гентингтона и синдрома ломкой Х-хромосомы представляют собой экспансию тринуклеотидных повторов. При этих болезнях простые тринуклеотидные повторы, расположенные в кодирующей области (в случае болезни Гентингтона) или в транскрибируемом, но нетранслируемом участке гена (в случае синдрома ломкой Х-хромосомы), могут увеличиваться в числе в гаметогенезе, вызывая так называемые динамические мутации, создающие помехи нормальной экспрессии гена.
Повторы в кодирующей области приводят к образованию аномального белкового продукта, а экспансия повторов в транскрибируемой, но нетранслируемой части гена может создавать помехи при транскрипции, сплайсинге мРНК или трансляции. Процесс возникновения динамических мутаций до конца не понятен. Считают, что ошибки могут происходить во время репликации, когда полимераза, скользящая по растущей нити, пытается продлить ее и частично проскальзывает по эталонной нити, если теряет с ней контакт.
Оценки частоты мутаций в половых клетках человека
Частоту мутаций генов обычно выражают как количество новых мутаций на локус за поколение. Наиболее прямой путь оценки этого показателя — измерить встречаемость новых, спорадических случаев аутосомно-доминантных или Х-сцепленных болезней с полной пенетрантностью и легко распознаваемым фенотипом при рождении или вскоре после него.
Одна из таких болезней, удовлетворяющая требованиям для прямой оценки частоты мутаций, — ахондроплазия. В одном исследовании рассмотрены 7 детей с ахондроплазией, которые родились в выборке из 242 257 последовательных родов. Все 7 родились у родителей нормального роста, и, поскольку ахондроплазия полностью пенетрантна, считают, что все они представляют новые мутации.
Предполагая точную диагностику, частота новых мутаций может быть вычислена как 7 новых мутаций на общее число аллелей 2 х 242 257, или приблизительно 1,4±0,5 х 10~5 мутаций на локус за поколение.
