Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) при миелодиспластическом синдроме (МДС) - эффективность
Наибольшее распространение в лечении миелодиспластического синдрома получила аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток, которая на сегодняшний день является единственным радикальным методом лечения миелодиспластического синдрома. Однако применение аллогенной трансплантации при миелодиспластическом синдроме в значительной степени ограничивается пожилым возрастом большинства больных (только 25 % больных моложе 60 лет). Так, например, по данным Европейского регистра (ЕВМТ) за 2001 и 2002 гг., аллогенная трансплантация ГСК была проведена 3613 больным ОМЛ, в то время как при МДС этот показатель составил 1121 больных.
Впервые аллогенная трансплантация костного мозга при МДС была проведена в 1984 г.. При анализе результатов аллогенной трансплантации костного мозга первым 250 больным МДС от полностью совместимых или частично совместимых родственных и неродственных доноров установлено, что 5-летняя безрецидивная выживаемость, по данным расчетов за разные временные интервалы, составила от 32,4 до 39,1 %, вероятность развития рецидивов в течение 5 лет — от 14,1 до 24 %, вероятность летальных исходов, не связанных с рецидивами в течение 5 лет, - от 38,7 до 47 %.
Как показал целый ряд исследований, наилучшие результаты трансплантации достигаются в тех случаях, когда донором является полностью HLA-совместимый (HLA-идентичный) сиблинг (родные сестра или брат). Результаты применения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (данные ЕВМТ) приведены в таблице.
В другом крупном исследовании проведение трансплантации костного мозга от HLA-идентичных сиблингов 452 больным миелодиспластическими синдромами продемонстрировало, что 1- и 3-летняя БРВ в общей группе составили 53 и 40 %. При РА и РАКС этот показатель составил 45 %, при РАИБ и РАИБ-Т — 33 %. У больных РАИБ и РАИБ-Т с числом бласт-ных клеток менее 5 % к моменту трансплантации (после достижения ремиссии в результате предшествующего лечения) 3-летняя БРВ была достоверно выше по сравнению с группой с числом бластных клеток 5 % и более (55 и 26 %, р = 0,0007). БРВ, ОВ, смертность, связанная с трансплантацией, и частота рецидивов к 1 и 3 годам наблюдения составили 53 и 40 %, 54 и 42 %, 32 и 37 %, 17 и 23 % соответственно.
Результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным МДС и ОМЛ, трансформировавшимся из МДС к 3 годам наблюдения
Примечание. БРВ — безрецидивная выживаемость, ОВ — общая выживаемость
Аллогенная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток также позволяет получить наилучшие результаты по сравнению с другими методами лечения при вторичных МДС и ОМЛ. По данным R. P. Witherspoon и соавт., 6-летняя ОВ составила 13 %. В зависимости от варианта заболевания ОВ составила при РА+РАКС (12 больных) 33 %, при РАИБ (18 больных) - 20 %, при РА-ИБ-Т+ОМЛ (15 и 52 больных) - 8 %.
Как видно из изложенных данных, аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток сопровождается высокой частотой летальных исходов, не связанных с рецидивами МДС, что может быть обусловлено высокой токсичностью стандартных миелоаблативных режимов кондиционирования. Для ее уменьшения наряду с некоторыми модификациями миелоаблативных режимов используются немиелоаблативные режимы (так называемая мини-трансплантация). Последние также позволяют осуществить аллогенную трансплантацию больным более старшего возраста.
Сравнение результатов применения миелоаблативного (26 больных) и немиелоаблативного (20 больных) режимов кондиционирования показало меньшую частоту смертей в раннем посттрансплантационном периоде (в течение 100 дней после трансплантации) — 23 и 5 % соответственно. Трехлетняя общая выживаемость составила 54 и 49 %. A. Y. Но и соавт. использовали в качестве режима кондиционирования флударабин, бусульфан и кэмпас-1Н (Campath-1H). Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток проводилась от совместимых сиблингов и неродственных доноров 62 больным МДС в возрасте от 40 до 71 года (средний возраст 56 лет).
Смертность, не связанная с рецидивами, к 100, 200 и 360 дням составила 0, 5 и 5 % соответственно при трансплантации гемопоэтических стволовых клеток от сиблингов и 11, 17 и 21 % — от неродственных доноров. ОВ и БРВ к 1 году наблюдения при трансплантации ГСК от сиблингов составила 73 и 61 %, от неродственных доноров — 71 и 59 %.
Негативные факторы прогноза при проведении аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным миелодиспластическими синдромами (МДС)
Показатели эффективности терапии
Прогностические факторы
Общая выживаемость
Пожилой возраст больного, РАИБ или РАИБ-Т
Неблагоприятные хромосомные аномалии
Группа неблагоприятного прогноза по шкале IPSS
Фиброз костного мозга Использование метотрексата для посттрансплантационной иммуносупрессии
Рецидивы
Пожилой возраст больного
Неблагоприятные хромосомные аномалии
Более 10 % бластных клеток в костном мозге
Смертность, не связанная с рецидивами
Пожилой возраст больного
Частично совместимый донор
Длительный период от момента диагностики до проведения трансплантации
Вторичные МДС
Фиброз костного мозга
Обобщая результаты аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным миелодиспластическими синдромами, D. Milojkovic и G. J. Mufti указывают на факторы, отрицательно влияющие на ее результаты.
Применение аутологичной трансплантация костного мозга и периферических стволовых клеток (ПСК) у больных в полной ремиссии после интенсивной химиотерапии менее распространено и проводится в рамках клинических исследований. Аутологичная трансплантация ГСК рассматривается в качестве альтернативного метода лечения при невозможности проведения аллогенной трансплантации. Одной из основных проблем, связанных с аутологичной трансплантацией, является высокий риск рецидивов вследствие контаминации реинфузируемых гемопоэтических стволовых клеток опухолевыми клетками, а также с сохраняющейся у пациента остаточной болезнью.
По данным Т. De Witte и соавт., при проведении аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток 126 больным МДС и ОМЛ, трансформировавшимся из МДС, во время первой полной ремиссии 3-летняя БРВ, ОВ, смертность, связанная с лечением, и частота рецидивов составили 33, 38, 25 и 55 % соответственно. Достоверно худшие результаты были получены при проведении аутологичной трансплантации во время второй и последующей ремиссий. Указанные выше показатели составили 18, 14, 51 и 64 %.
Как показало многоцентровое исследование EORTC по сравнению результатов аутологичной трансплантации ГСК и аллогенной от HLA-идентичного сиблинга, проведенной на постконсолидационном этапе лечения, достоверных различий по актуриальной 4-летней выживаемости и бессобытийной выживаемости не было. Эти показатели составили 33,3 и 23,1 % при проведении аллогенной трансплантации и 39 и 21,5 % — при аутологичной трансплантации.
Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
Разновидность трансплантации ГСК
Характеристика больных
Миелоаблативная аллогенная трансплантация периферических ГСК крови
При наличии донора-сиблинга
Проводится больным моложе 50 лет с хорошим общим состоянием:
1) больные с благоприятным или промежуточным-1 по шкале IPSS прогнозом и стабильным течением МДС;
2) больные с благоприятным или промежуточным-1 по шкале IPSS прогнозом, прогрессирующим течением заболевания и/или при наличии осложнений, обусловленных цитопенией;
3) больные с промежуточным-2 или неблагоприятным по шкале IPSS прогнозом в ПР
При отсутствии донора-сиблинга и наличии неродственного донора
Проводится больным моложе 40 лет с хорошим общим состоянием:
1) больные с благоприятным или промежуточным-1 по шкале IPSS прогнозом, прогрессирующим течением МДС и/или при наличии осложнений, обусловленных цитопенией;
2) больные с промежуточным-2 или неблагоприятным по шкале IPSS прогнозом в ПР
Немиелоаблативная аллогенная трансплантация периферических ГСК крови
При наличии донора-сиблинга
Проводится больным старше 50 лет и/или с наличием сопутствующих заболеваний:
1) больные с благоприятным или промежуточным-1 по шкале IPSS прогнозом и стабильным течением МДС;
2) больные с благоприятным или промежуточным-1 по шкале IPSS прогнозом с прогрессирующим течением МДС и/или при наличии осложнений, обусловленных цитопенией;
3) больные с промежуточным-2 или неблагоприятным по шкале IPSS прогнозом в ПР
При отсутствии донора-сиблинга и наличии неродственного донора
Проводится больным старше 40 лет и/или с наличием сопутствующих заболеваний:
1) больные с благоприятным или промежуточным-1 по шкале IPSS прогнозом, с прогрессирующим течением МДС и/или при наличии осложнений, обусловленных цитопенией;
2) больные с промежуточным-2 или неблагоприятным по шкале IPSS прогнозом с хорошим общим состоянием в ПР
Аутологичная трансплантация периферических ГСК крови
При отсутствии неродственного донора
Проводится больным старше 50 лет с хорошим общим состоянием:
больные с промежуточным-2 или неблагоприятным прогнозом по шкале IPSS в ПР
Полученные данные указывают, во-первых, на преимущества «интенсивной» консолидационной терапии, во-вторых, на преимущества аллогенной трансплантации и, в-третьих, на более удовлетворительные отдаленные результаты терапии при проведении аутологичной трансплантации по сравнению с использованием курсовой химиотерапии. При этом следует иметь в виду, что неоправданное использование интенсивной, равно как и стандартной химиотерапии может не только ухудшить качество жизни больного, но и привести к тяжелым, угрожающим жизни осложнениям.
Гематологами из Англии предложены рекомендации по лечению больных миелодиспластическими синдромами <65 лет, в которых излагаются показания к разным видам трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
По мнению авторов, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не показана больным с благоприятным и промежуточным-1 прогнозом по шкале IPSS со стабильным течением заболевания и отсутствием родственного донора [294], однако и это положение не является общепринятым. Так, например, гематологи из Германии считают целесообразным проведение аллогенной трансплантации всем больным миелодиспластическими синдромами симости от группы прогноза и характера течения заболевания. Необходимость проведения аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток больным с благоприятным прогнозом, особенно в старших возрастных группах при удовлетворительном качестве жизни остается нерешенной проблемой.
Еще одну проблему представляет этап лечения больных, на котором следует проводить аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Несмотря на убедительные данные, указанные выше, о целесообразности проведения трансплантации в периоде первой полной ремиссии, имеются сообщения об отсутствии достоверных преимуществ этой лечебной тактики. В исследовании Т. J. Nevill и соавт. больные миелодиспластическими синдромами (МДС) острыми миелоидныными лейкозами, трансформировавшимся из миелодиспластических синдромов, были разделены на 2 группы: получавшие и не получавшие химиотерапию перед аллогенной трансплантацией ГСК. Пятилетняя бессобытийная выживаемость, частота рецидивов и смертельных исходов, не связанных с рецидивами, в первой группе составили 36, 39 и 41 %. Эти показатели были выше во второй группе (24, 45, 56 %), однако достоверные различия отсутствовали.
Рекомендации ЕВМТ по проведению трансплантации у больных МДС
У больных, которым перед трансплантацией проводилась химиотерапия и была получена ПР, бессобытийная выживаемость составила 72 %, у больных, резистентных к химиотерапии или во время первого рецидива, — 12 % (р = 0,001). Результаты лечения миелодиспластических синдромов у детей (на небольшой группе больных) также не продемонстрировали преимущества проведения химиотерапии перед аллогенной трансплантацией. Пятилетняя бессобытийная выживаемость у больных, получавших и не получавших химиотерапию, составила 43 и 59 % соответственно.
Таким образом, с одной стороны, проведение химиотерапии может увеличить время на поиск донора и при достижении ПР получить достаточно удовлетворительные результаты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, с другой — при резистентном течении миелодиспластического синдрома результаты трансплантации значительно ухудшаются. Кроме того, при использовании химиотерапии вероятность получения ПР в большинстве случаев не превышает 60 % и сопровождается достаточно высокой токсичностью, что может повлиять на более поздние сроки проведения трансплантации и увеличить риск развития рецидива.
При всем разнообразии мнений по проблеме трансплантации гемопоэтических стволовых клеток аллогенная трансплантация, согласно рекомендациям Европейской группы исследователей — ЕВМТ (2002), рассматривается как оптимальный метод лечения МДС у взрослых (старше 16 лет), если она осуществляется при ранних вариантах заболевания или во время ПР, полученной после химиотерапии. Вопрос о роли аутологичной трансплантации во время ПР продолжает обсуждаться.
К общим положениям (касающимся не только миелодиспластических синдромов (МДС)) относятся: максимальный возраст больных, который не должен превышать 65 лет при аутологичной трансплантации, 60 — при аллогенной от HLA-идентичного сиблинга и 50 — при аллогенной трансплантации от неродственного донора. В случае использования немиелоаблативных режимов кондиционирования возрастные границы увеличиваются до 70 лет. Группа ЕВМТ рекомендует проведение немиелоаблативной аллогенной трансплантации в рамках клинических исследований. В связи с недостаточными данными о преимуществах и недостатках трансплантации гемопоэтических стволовых клеток выделены 4 категории этого вида лечения: стандартная, в протоколах клинических испытаний, на стадии разработки и нерекомендуемая. Предложения ЕВМТ указаны в таблице.
