Сердечные гликозиды изменяют электрическую активность в сердце. В дополнение к повышению силы сокращения сердечные гликозиды изменяют электрическую активность в сердце и прямым, и опосредованным способами.
Сердечные гликозиды опосредованно изменяют частоту сердцебиений, повышая активность блуждающего нерва (вагус, X пара черепно-мозговых нервов) в результате стимуляции афферентных элементов в паравертебральном (узелковом) ганглии и рефлекторного повышения активности дуги блуждающего нерва. Повышенная вагусная импульсация доминирует в наджелудочковой области и вызывает:
• замедление импульсации в СА-узле;
• замедление скорости проведения в АВ-узле (расширение интервала PR на ЭКГ);
• укорочение предсердного потенциала действия. В токсических дозах сердечные гликозиды повышают тонус эфферентных симпатических нервов сердца. Однако частота нервных разрядов неодинакова, что может привести к неравномерности возбудимости миокарда и аритмии, включая блокаду АВ-узла, атриовентрикулярную пароксизмальную тахикардию и экстрасистолы желудочков.
Прямые эффекты сердечных гликозидов на ткань сердца наиболее выражены при высоких дозах и обусловлены потерей цитоплазматического К+ вследствие ингибирования Nа+/К+-АТФазы. Продолжающийся выход цитоплазматического К+ во внеклеточное пространство снижает мембранный потенциал покоя клетки, в результате:
• повышается автоматизм;
• снижается скорость проведения в сердце;
• повышается рефрактерный период АВ-узла.
С повышением концентрации сердечных гликозидов концентрация свободного Са2+ достигает токсического уровня, насыщая механизм секвестрации СР, что вызывает колебания уровня свободного Са2+ в клетке вследствие Са2+-индуцированного высвобождения Са2+ из СР и колебания мембранного потенциала (колебательные постпотенциалы). Последние могут вызвать аритмии, включая одиночные и множественные экстрасистолы желудочков и тахиаритмии.
Сердечные гликозиды увеличивают периферическое сосудистое сопротивление в результате прямой вазоконстрикции и центрально опосредованного повышения симпатического тонуса. При ЗСН существующее повышенное периферическое сосудистое сопротивление уменьшается по мере продолжения лечения. Улучшение гемодинамики, происходящее в результате увеличения сердечного выброса, проявляется в диурезе (из-за увеличения почечного кровотока).
Все сердечные гликозиды имеют низкий терапевтический индекс, поскольку их фармакотерапевтическое и токсическое действие связано с повышением концентрации цитоплазматического Са2+. Наиболее тяжелым побочным эффектом являются сердечные аритмии.
Помимо сердца, токсические эффекты сердечных гликозидов затрагивают другие органы и системы, однако обычно это происходит только при длительной терапии. Наиболее частыми побочными эффектами, не относящимися к сердцу, могут быть:
• действие на ЖКТ (раздражение желудка);
• действие на ЦНС вследствие стимуляции вагусной афферентации и хеморецепторной триггерной зоны (тошнота, рвота, диарея, анорексия);
• другие влияния на ЦНС (нарушения зрения, головная боль, головокружение, утомляемость, галлюцинации). Особенно часто эти явления возникают у пожилых пациентов.
К редким побочным эффектам относятся эозинофилия и кожная сыпь, а также гинекомастия у мужчин (предполагают, что она возникает вследствие либо гипоталамической стимуляции, либо периферического эстрогенного действия сердечных гликозидов).
Определению причин токсичности помогает мониторинг концентрации сердечных гликозидов в плазме. Фармакокинетика отдельных сердечных гликозидов варьирует в зависимости от их липофильности.
