Показания к дофетилиду. Побочные эффекты дофетилида
Дофетилид — препарат III класса антиаритмических средств, одобренный Комитетом по использованию пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) для лечения фибрилляции предсердий в 1999 г. Однако для его применения были установлены значительные ограничения.
Дофетилид рассматривают как «чистый» препарат III класса, который блокирует только калиевые каналы, в результате чего удлиняются потенциал действия и рефрактерный период как в предсердиях, так и в желудочках. Но в отличие от амиодарона и соталола, дифетилид не проявляет никаких других антиаритмических свойств. Как и другие препараты III класса, он демонстрирует дозозависимое удлинение интервала QT в обратной зависимости от частоты (удлинение интервала QT больше выражено при медленном сердечном ритме).
Его главным побочным эффектом, типичным для препаратов с такими электрофизиологическими свойствами, является тахиаритмия типа torsades de pointes (в переводе с французского — синдром «пируэта»).
Дофетилид полностью всасывается при пероральном приеме. Хотя он элиминируется печенью и почками, клинически особенно важен почечный путь выведения. Дозировку препарата необходимо тщательно выверять у больных со сниженным клиренсом креатинина. У здоровых пациентов период полувыведения составляет 8—10 ч.
Хотя в клинических условиях определение уровня дофетилида в крови не проводится, существует очень тесная корреляция между его концентрацией в плазме и интервалом QT. Поэтому для подбора дозы выполняют тщательное измерение интервала QT.
Эксперты Комитета по использованию пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) разрешили дофетилид к применению со значительными ограничениями. Препарат имеется только в распоряжении госпиталей и врачей, которые получили сертификат для его назначения, а отпускается только ограниченным количеством аптек. Сертификат можно получить после завершения образовательной программы, которую проводит производитель препарата — фирма Pfizer.
Для того чтобы назначить пациенту дофетилид, необходима госпитализация. В первую очередь, определяют интервал QT и клиренс креатинина. Если произошло его увеличение на 15 % или более или длина QT > 500 мс, дозировку снижают. Если в любой момент после второй дозы длина QT > 500 мс, прием дофетилида следует прекратить.
Мониторинг в госпитале необходим, по крайней мере, в течение 72 ч и, по крайней мере, в течение 12 ч после восстановления синусового ритма.
Дофетилид показан для восстановления синусового ритма и, особенно, для поддержания его ритма у пациентов, страдавших фибрилляцией или трепетанием предсердий. Из-за узкого терапевтического интервала и предосторожностей, с которыми его следует применять, дофетилид оставляют в резерве для больных, у которых симптомы аритмии резко выражены.
Препарат умеренно эффективен для восстановления синусового ритма при фибрилляции и трепетании предсердий. По имеющимся сведениям, при использовании его в дозе 500 мкг у 30—70 % пациентов происходит восстановление синусового ритма в течение 24—36 ч.
Дофетилид, по-видимому, более полезен для поддержания синусового ритма после успешной конверсии. Если можно назначить его по 500 мкг два раза в день, то, в соответствии с имеющимися данными, после успешной конверсии фибрилляции предсердий у 60—65 % пациентов синусовый ритм сохраняется до 12 месяцев. В клинических испытаниях более низкие дозы оказались менее эффективными, но нужно помнить, что в условиях исследования они назначались пациентам случайным образом (после рандомизации), а не подбирались в соответствии с функцией почек и длиной интервала QT.
Информация об эффективности дофетилида при желудочковых аритмиях ограничена. Препарат не одобрен для использования по этим показаниям.
Побочные эффекты дофетилида
Самым важным побочным эффектом дофетилида является torsades de pointes, что вообще характерно для препаратов III класса. Torsades de pointes наблюдается в 1 % случаев, а в клинических исследованиях — более чем у 3 % пациентов. Для уменьшения вероятности возникновения этой аритмии требуется тщательный подбор дозы препарата, а для снижения смертности от torsades de pointes нужен продолжительный госпитальный мониторинг. Из-за необходимости таких мер предосторожности дофетилид в США имеет статус лекарственного препарата с крайне ограниченной областью применения.
Дофетилид оказывает минимальные гемодинамические эффекты и может применяться у пациентов с сердечной недостаточностью.
По имеющимся данным, препарат вызывает внесердечные симптомы, включая головную боль, желудочно-кишечные расстройства, нарушения сна и гриппоподобные симптомы.
Для дофетилида очень важны взаимодействия с другими препаратами. Он категорически противопоказан при приеме лекарств, которые снижают его выведение и, таким образом, повышают содержание в плазме. Это верапамил, циметидин, триметоприм, прохлорперазин и мегестрол. Кроме этого, нужно избегать комбинирования с препаратами, которые могут удлинять интервал QT, включая все антиаритмические средства I и III классов, трициклические антидепрессанты, эритромицин, фенотиазины, цизаприд, бепридил и фактически все другие лекарства, перечисленные в табл. 1.3. Дофетилид нужно применять с осторожностью вместе с триамтереном, метформином и амилоридом, которые конкурируют с ним за почечную транспортную систему.
