MedUniver Неврология
  Домой Медицинский фото атлас Психология отношений Медицинские видео ролики Медицинская библиотека Консультация врача  
Неврология:
Неврология
Аневризма сосуда мозга
Головная боль
Головокружение
Детская неврология
Комы
Менингит
Поражения ЦНС
Поражения подкорки
Мышечные боли
Лечение в неврологии
Шейный остеохондроз
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Причины туберозного склероза. Диагностика туберозного склероза

Туберозный склероз является генетически гетерогенным. Типичный фенотип данного заболевания может быть обусловлен мутациями двух самостоятельных генов -TSC1 на хромосоме 9q34.1-34.2 и TSC2 на хромосоме 16р13.3 [European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium, 1993; van Slegtenhorst M. et al., 1997]. Среди больных и семей с туберозным склерозом отмечено преобладание 2-го типа заболевания (ген TSC2), сцепленного с 16-й хромосомой.

Ген TSC1 содержит 23 экзона и кодирует новый белок - гамартин, не имеющий существенной гомологии с известными ранее белковыми семействами [van Slegtenhorst M. et al., 1997]. Ген TSC2 состоит из 41 короткого экзона, имеет сравнительно небольшую протяженность (около 45 кб) и кодирует транскрипт длиной 5,5 кб; белковый продукт гена TSC2, туберин, ассоциирован с клеточной мембраной [European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium, 1993; Wienecke R. et al., 1995]. Аналогично белку нейрофибромину, туберин содержит домен с ГТФ-азной активностью, что свидетельствует о его роли в митогенсзе, регуляции клеточного цикла и нейрональной дифференцировке [Wienecke R. etal., 1995; Jones A. et al., 1999].

В эксперименте показано, что гамартин и туберин взаимодействуют друг с другом и имеют, по данным иммунофлюоресценции, общую клеточную локализацию, что может свидетельствовать о реализации этими белками близких клеточных функций [Plank Т. et al., 1998]. Центральной из таких функций белковых продуктов TSC1 и TSC2 является их функция супрессии опухолевого роста, что получило прямое подтверждение на трансгенных моделях у животных [Kobayashi Т. et al., 1997]. Молекулярно-генетический анализ тканей гамартом и других опухолей у больных туберозпым склерозом 1 -го и 2-го типов показал не только наличие унаследованиого мутантного аллеля гена (TSC1 или TSC2), но и инактивацию второго аллеля вследствие спонтанной соматической мутации в опухолевом клоне па постзиготической стадии [Carbonara С. et al., 1996; Henske E. et al., 1996; Sepp Т. et al., 1996; van Slegtenhorst M. et al., 1997; Au K. ct al, 1999].

туберозный склероз

Вторая, приобретенная мутация обычно характеризуется ранним обрывом трансляции либо представляет собой крупную делецию соответствующего хромосомного участка, проявляющуюся феноменом потери гетерозиготности. Интересно, что повторные «комплементирующие» мутации у одного и того же больного могут быть различными и возникать независимо в разных соматических клетках, давая начало разным опухолям [Carbonara С. et al., 1996]. Таким образом, как и при нейрофиброматозе, у больных туберозным склерозом опухолевая трансформация клеток предполагает «двойную инактивацию» и отсутствие белковых продуктов генов-супрессоров опухоли (при нейрофиброматозе это касается генов NF1 и NF2, а при туберозном склерозе - TSC1 и TSC2).

Диагностика туберозного склероза

К настоящему времени в различных популяциях мира обследованы на молекулярно-генетическом уровне сотни больных туберозным склерозом, у которых идентифицировано свыше 200 патогенетически значимых мутаций в генах TSC1 и TSC2 [van Bakel I. et al., 1997; van Slegtenhorst M. et al., 1997; Kwiatkowska J. et al., 1998; Jones A. et al., 1999; Mayer K. et al., 1999;NiidaY. ct al., 1999]. Большинство выявленных мутаций составляют нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки, мутации в сайтах сплайсинга с укорочением транскрипта и крупные геномные перестройки (включая делению целого гена), гораздо реже встречаются миссенс-мутации, ведущие к замене аминокислоты в функционально значимых доменах (например, ГТФ-азном домене туберина).

Примерно у 80% больных выявляются мутации в гене TSC2 (тубсрозный склероз 2-го типа), в остальных случаях заболевание обусловлено мутациями гена TSC1 (туберозный склероз 1-го типа) [Jones A. et al., 1999; Niida Y. et al., 1999]. Единственным существенным клиническим различием между двумя генетическими формами туберозного склероза является более тяжелое течение заболевания у больных с мутациями гена TSC2, что проявляется, в частности, значительно более высокой частотой умственной отсталости при туберозном склерозе-2 [Jones A. et al., 1999]. Отчетливых «горячих точек» в генах туберозного склероза, имеющих особенно высокий темп мутирования, не выявлено. Мажорные мутации также практически не зарегистрированы, за исключением нескольких точковых мутаций как в TSC1, так и в TSC2, выявленных различными авторами у ряда неродственных больных [van Slegtenhorst M. et al., 1997; Kwiatkowska J. et al., 1998; Jones A. et al., 1999].

- Читать далее "ДНК-диагностика туберозного склероза. Синдром Гиппеля-Линдау"


Оглавление темы "Наследственная неврологическая патология":
1. Миоклонус-эпилепсия Унферрихта—Лундборга. Причина и диагностика миоклонус-эпилепсии
2. Наследственные болезни накопления. Нейрональные цероид-липофусцинозы и болезнь Лафоры
3. Сиалидозы. Нейрофиброматоз
4. Диагностика нейрофиброматоза второго типа. Туберозный склероз
5. Причины туберозного склероза. Диагностика туберозного склероза
6. ДНК-диагностика туберозного склероза. Синдром Гиппеля-Линдау
7. Механизмы развития синдрома Гиппеля-Линдау. Диагностика синдрома Гиппеля-Линдау
8. Атаксия-телеангиэктазия. Митохондриальные энцефаломиопатии
9. Причины митохондриальной энцефаломиопатии. Клиника митохондриальной энцефаломиопатии
10. Наследование митохондриальной энцефаломиопатии. Проявления митохондриальной энцефаломиопатии
Загрузка...

   
MedUniver.com
ICQ:493-344-927
E-mail: reklama@meduniver.com
   

Пользователи интересуются:

Будем рады вашим вопросам и отзывам:

Полная версия сайта