Туберозный склероз является генетически гетерогенным. Типичный фенотип данного заболевания может быть обусловлен мутациями двух самостоятельных генов -TSC1 на хромосоме 9q34.1-34.2 и TSC2 на хромосоме 16р13.3 [European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium, 1993; van Slegtenhorst M. et al., 1997]. Среди больных и семей с туберозным склерозом отмечено преобладание 2-го типа заболевания (ген TSC2), сцепленного с 16-й хромосомой.
Ген TSC1 содержит 23 экзона и кодирует новый белок - гамартин, не имеющий существенной гомологии с известными ранее белковыми семействами [van Slegtenhorst M. et al., 1997]. Ген TSC2 состоит из 41 короткого экзона, имеет сравнительно небольшую протяженность (около 45 кб) и кодирует транскрипт длиной 5,5 кб; белковый продукт гена TSC2, туберин, ассоциирован с клеточной мембраной [European Chromosome 16 Tuberous Sclerosis Consortium, 1993; Wienecke R. et al., 1995]. Аналогично белку нейрофибромину, туберин содержит домен с ГТФ-азной активностью, что свидетельствует о его роли в митогенсзе, регуляции клеточного цикла и нейрональной дифференцировке [Wienecke R. etal., 1995; Jones A. et al., 1999].
В эксперименте показано, что гамартин и туберин взаимодействуют друг с другом и имеют, по данным иммунофлюоресценции, общую клеточную локализацию, что может свидетельствовать о реализации этими белками близких клеточных функций [Plank Т. et al., 1998]. Центральной из таких функций белковых продуктов TSC1 и TSC2 является их функция супрессии опухолевого роста, что получило прямое подтверждение на трансгенных моделях у животных [Kobayashi Т. et al., 1997]. Молекулярно-генетический анализ тканей гамартом и других опухолей у больных туберозпым склерозом 1 -го и 2-го типов показал не только наличие унаследованиого мутантного аллеля гена (TSC1 или TSC2), но и инактивацию второго аллеля вследствие спонтанной соматической мутации в опухолевом клоне па постзиготической стадии [Carbonara С. et al., 1996; Henske E. et al., 1996; Sepp Т. et al., 1996; van Slegtenhorst M. et al., 1997; Au K. ct al, 1999].
Вторая, приобретенная мутация обычно характеризуется ранним обрывом трансляции либо представляет собой крупную делецию соответствующего хромосомного участка, проявляющуюся феноменом потери гетерозиготности. Интересно, что повторные «комплементирующие» мутации у одного и того же больного могут быть различными и возникать независимо в разных соматических клетках, давая начало разным опухолям [Carbonara С. et al., 1996]. Таким образом, как и при нейрофиброматозе, у больных туберозным склерозом опухолевая трансформация клеток предполагает «двойную инактивацию» и отсутствие белковых продуктов генов-супрессоров опухоли (при нейрофиброматозе это касается генов NF1 и NF2, а при туберозном склерозе - TSC1 и TSC2).
Диагностика туберозного склероза
К настоящему времени в различных популяциях мира обследованы на молекулярно-генетическом уровне сотни больных туберозным склерозом, у которых идентифицировано свыше 200 патогенетически значимых мутаций в генах TSC1 и TSC2 [van Bakel I. et al., 1997; van Slegtenhorst M. et al., 1997; Kwiatkowska J. et al., 1998; Jones A. et al., 1999; Mayer K. et al., 1999;NiidaY. ct al., 1999]. Большинство выявленных мутаций составляют нонсенс-мутации, мутации со сдвигом рамки, мутации в сайтах сплайсинга с укорочением транскрипта и крупные геномные перестройки (включая делению целого гена), гораздо реже встречаются миссенс-мутации, ведущие к замене аминокислоты в функционально значимых доменах (например, ГТФ-азном домене туберина).
Примерно у 80% больных выявляются мутации в гене TSC2 (тубсрозный склероз 2-го типа), в остальных случаях заболевание обусловлено мутациями гена TSC1 (туберозный склероз 1-го типа) [Jones A. et al., 1999; Niida Y. et al., 1999]. Единственным существенным клиническим различием между двумя генетическими формами туберозного склероза является более тяжелое течение заболевания у больных с мутациями гена TSC2, что проявляется, в частности, значительно более высокой частотой умственной отсталости при туберозном склерозе-2 [Jones A. et al., 1999]. Отчетливых «горячих точек» в генах туберозного склероза, имеющих особенно высокий темп мутирования, не выявлено. Мажорные мутации также практически не зарегистрированы, за исключением нескольких точковых мутаций как в TSC1, так и в TSC2, выявленных различными авторами у ряда неродственных больных [van Slegtenhorst M. et al., 1997; Kwiatkowska J. et al., 1998; Jones A. et al., 1999].
