Наследственные болезни накопления. Нейрональные цероид-липофусцинозы и болезнь Лафоры
Выделяют несколько основных типов нейрональпых цероид-липофусцинозов-инфантильный (болезнь Сантавуори), поздний инфантильный (тип Янского-Бильшовского), ювенильный (болезнь Шпильмейера-Фогта), взрослый (болезнь Куфса) и некоторые другие [Berkovic S. et al., 1993]. Все перечисленные варианты нейрональных цероид-липофусцииозов наследуются по аутосомно-рецессивному типу, а болезнь Куфса - по аутосомно-рецессивному и по аутосомно-доминантному типам.
В наиболее общем виде клиническая картина нейрональных цероид-липофусцинозов характеризуется миоклониями, полиморфными резистентными эпилептическими припадками (тонико-клоническими, атоническими, атипичными абсансами), регрессом психомоторного развития, спастичностью, пигментной дегенерацией сетчатки, атрофией зрительных нервов. Постепенно нарастает диффузная атрофия коры больших полушарий, визуализируемая на рентгеновских и магнитно-резонансных компьютерных томограммах.
Длительность заболевания от появления первых симптомов до фатального исхода составляет от 5 до 15 лет, при поздних формах течение более медленное. Важнейшее место в диагностике нейрональных цероид-липофусцинозов имеет ультраструктурное исследование биоптатов кожи и ректальной слизистой, которое позволяет обнаружить характерные интранейрональные лизосомальные включения, имеющие вид гранулярных осмиофильных образований, криволинейных профилей или «отпечатков пальцев».
Пять из этих генов клонированы и отвечают за синтез различных лизосомальных белков двух видов:
1) лизосомальные ферменты - нальмитоил-протеинтиоэстераза (ген CLN1 на хромосоме 1р32) и трипептидил-пептидаза I (ген CLN2 на хромосоме 11р15);
2) структурные трансмембранные лизосомальные белки (гены CLN5 на хромосоме 13q22, CLN3 на хромосоме 16р12 и CLN8 на хромосоме 8р23). Еще один локус (CLN6) картирован на хромосоме 15q21—23.
У больных с различными вариантами нейрональных цероид-липофусцинозов идентифицировано около 75 разных мутаций в указанных генах, причем большинство этих мутаций являются уникальными для конкретных обследованных семей.
Первые симптомы появляются обычно между 10 и 18 годами жизни, заболевание проявляется типичной для миоклоиус-эпи лепсий триадой симптомов - миоклониями, тонико-кло ническими припадками и прогрессирующим снижением когнитивных функций вплоть до тяжелой деменции. Особенностью данного заболевания является частое сочетание генерализованных тонико-клонических припадков с фокальными затылочными пароксизмами (зрительные галлюцинации, скотомы, преходящая корковая слепота).
Специфическим морфологическим признаком болезни является наличие в нейронах ЦНС и клетках ряда других тканей особых гранулярно-филаментозных включений - телец Лафоры. В этих включениях определяется накопление разветвленных амилопектин-подобиых полисахаридов. Ген лафорин, обусловливающий развитие примерно 80% случаев болезни Лафоры, локализован на хромосоме 6q24. Он отвечает за синтез белковой тирозин-фосфатазы, играющей важную роль в контроле метаболизма гликогена [Serratosa J. et al., 1999]. Имеются данные о существовании, как минимум, еще одного локуса болезни Лафоры [Minassian В. et al., 1999].
