Генетические механизмы некоторых других заболеваний, традиционно рассмативаемых в группе факоматозов (синдром Штурге-Вебера, кожно-оболочечно-спинальный ангиоматоз Кобба и др.), до настоящего времени не установлены.
Митохондриальные энцефаломиопатии представляют собой группу заболеваний, относящихся к особому классу наследственной патологии человека - митохондриальным болезням (митохондриальным цитопа-тиям). В самом общем виде митохондриальные болезни можно определить как заболевания, обусловленные генетическими и структурно-биохимическими дефектами митохондрий и сопровождающиеся нарушением ткане-мого дыхания [Вельтищев Ю.Е., Темин П.А., 1998; Крас-попольская К.Д., Захарова Е.Ю., 1998; Shoffner J., Wallace D., 1992;DiMauro S., 1993].
Митохондрия - это внутриклеточная органелла, играющая центральную роль в энергетическом метаболизме клетки. Функция митохондрий заключается вступенчатом высвобождении химической энергии окисления органических субстратов и ее превращении в энергию макроэргических фосфатов. Таким образом, в митохондриях обе стороны двуединого процесса - аэробное окисление и окислительное фосфорилирование -являются сопряженными. Аэробное окисление крупных органических молекул реализуется через образование более простых органических соединений (глюкоза, жирные кислоты, глицерол, аминокислоты) и их дальнейшее окисление до специфических промежуточных продуктов (ацетил-КоА), вступающих в цикл трикарбоновых кислот Кребса.
В цикле Кребса реализуется серия окислительно-восстановительных реакций, в которых атомы водорода акцептируются адениновыми и флавиновыми нуклеотидами (НАД+ и ФАД'). Финальной стадией является окисление восстановленных форм НАДН и ФАДН2 в так называемой дыхательной цепи митохондрий - системе из 5 ферментативных комплексов, последовательно транспортирующих электроны и протоны на кислород с образованием молекул воды. Энергия, высвобождающаяся в процессе переноса электронов, накапливается в виде макроэргических фосфатов (АТФ и др.). Основные химические реакции происходят на внутренней мембране митохондрий, имеющей значительную площадь благодаря многочисленным складкам (кристам), инвагинирующим в митохондриальный матрикс. Помимо участия в энергетическом метаболизме, митохондрии выполняют также ряд дополнительных важных функций - таких как синтез аминокислот, пиримидинов, липидов, гема и других метаболитов.
Сложность и многообразие митохондриальных функций находят свое прямое отражение на белковом уровне: в митохондриях локализовано около 1000 различных полипептидов, что составляет почти 10% всего белкового пула типичной эукариотической клетки. Уникальной особеностью митохондрий является тот факт, что источником митохондриальных белков являются 2 различных самостоятельных генома клетки — ядерный и собственно митохондриальный. Абсолютное большинство белков, принимающих участие в функционировании митохондрий, синтезируются в ядре клетки и впоследствии транспортируются к соответствующему митохондриальному компартменту. В то же время 13 полипептидов (все из них являются компонентами дыхательной цепи) синтезируются генами, входящими в состав митохондриалыюй ДНК.
Митохондриальная (внеядерная, цитоплазматическая) ДНК представляет собой автономную по отношению к ядру генетическую систему, организованную в виде двуцепочечной кольцевой молекулы. Митохондриальную ДНК (мтДНК) иногда условно называют М-хромосомой. Структура мтДНК полностью расшифрована: молекула мтДНК состоит всего из 16569 и.о. и содержит 37 генов. Эти гены кодируют синтез 2 видов рибосомальной РНК, 22 видов транспортной РНК (необходимых для синтеза белка в митохондриях), а также 13 белков, входящих в состав I, III, IV и V комплексов дыхательной цепи митохондрий.
Значительная часть белков этих комплексов, а также все белки II комплекса дыхательной цепи, кодируются ядерной ДНК. Гены мтДНК расположены очень компактно, не прерываясь интронными вставками и не образовывая комплексов с белками-гистонами. Отсутствие «гистонной защиты», а также относительное несовершенство системы репарации и высокая подверженность воздействию свободных радикалов, образуемых при аэробном окислении, способствуют весьма высокой скорости накопления мутаций в мтДНК в онто- и филогенезе. Повышенный темп мутирования мтДНК обусловливает высокую частоту спорадических случаев митохоидриальных болезней.
