Механизм действия адъювантов. Как адъюванты повышают иммунитет?
Акценты адъювантного действия рассматривались по-разному. Одни авторы отдавали приоритет действию адъюванта непосредственно на организм, другие усматривали причину, прежде всего, в изменении самого антигена, третьи — признавали роль обоих факторов, относительное значение которых зависело от структуры антигена, характера адъюванта и видовой иммунореактивности организма. Понимание неоднозначности действия адъювантов пришло сравнительно недавно с пониманием надмолекулярной организации и презентации антигенов. Концепция, используемая для объяснения различия между интенсивной и менее интенсивной иммуногенностью, состоит в различной адъювантности молекул. Было установлено, что иммуноген содержит антигенную часть (эпитоп) и адъювантную часть. Иными словами, иммуноген является эффективным, если его собственная адъювантность усиливает иммунный ответ.
В белковой молекуле он может модифицировать электрический заряд эпитопа или его конформацию, таким образом делая его более антигенным. Есть основания полагать, что адъювантность соответствующей части антигена пропорциональна ее молекулярной массе.
Согласно ранее существующим представлениям, действие адъювантов сводилось главным образом к удержанию антигена на месте введения, благодаря чему последующее освобождение антигена вело к вторичному иммунному ответу после первичного стимулирования, обусловленному ранее освобожденной частью антигена. Однако механизм адъювантного действия оказался более сложным и во многом еще остается невыясненным. На смену ранним представлениям о действии адъювантов исключительно в качестве механических «депо антигенов» в местах введения пришли новые идеи, обосновавшие попытки стимуляции клеточной системы распознавания и ответа на чужеродные антигены.
Действие адъювантов осуществляется несколькими путями в зависимости от звеньев иммунной системы, на которую оно направлено. Так, минеральные сорбенты и масляные эмульсии способствуют лучшему поглощению антигенов макрофагами. Другие адъюванты усиливают пролиферацию иммунокомпетентных клеток или секрецию активизирующих факторов, третьи — активизируют процессы дифференциации иммунокомпетентных клеток (способствуют появлению цитотоксических клеток). Основные взгляды на механизм действия адъювантов подробно рассмотрены в ряде работ.
Механизм усиления иммунного ответа при введении сорбированного или эмульгированного антигена в основном состоит в его корпускулировании. В такой форме он эффективно захватывается макрофагами и стимулирует образование фактора, активизирующего лимфоциты. Например, каждый из тестированных адъювантов, используемый совместно со структурным компонентом сильного или слабого иммуногена, вызвал более выраженную и продолжительную пролиферацию лимфоцитов и лимфоидной ткани, чем иммуноген без адъюванта. Частицы эмульсии переносятся с места инъекции в дренирующие лимфоузлы, а затем в более отдаленные участки лимфатической системы. В месте введения и в дренирующих лимфатических узлах развиваются грануломатозные процессы.
Известно, что если вещество легко растворимо и не фагоцитируется, то оно вызывает толерантность, а при введении с адъювантом способствует образованию антител. Тот факт, что все адъюванты преодолевают толерантность и усиливают иммунитет, свидетельствует, о том что этот эффект обусловлен оптимизацией контакта между антигеном и иммунокомпетентными клетками.
Отмечено, что чем выше структурная организация презентируемых антигенов, тем выше иммунологический эффект.
Баланс клеточного и гуморального ответов может также зависеть от вида адъюванта. Фрейнд установил, что применение белковых антигенов с неполным адъювантом вызывает образование антител, тогда как введение с полным адъювантом — клеточно-опосредованный иммунитет. При одних инфекциях до статочно индукции клеток памяти и образования антител, при других - этого недостаточно. Циркулирующие антитела, главным образом IgG, создают эффективную защиту против некоторых групп вирусов, например, таких как пикорна-, арбо- и аденовирусы. Тогда как против герпесвирусов защита обеспечивается клеточно-опосредованным иммунитетом. Таким образом, для каждой вакцины необходимо выбирать адъювант в соответствии с необходимостью вовлечения определенных звеньев иммунной системы.
В настоящее время различают типы клеток, первично и вторично вовлекаемые в адъювантный эффект. Первичными клетками-мишенями являются макрофаги, вторично вовлекаемыми — лимфоциты. Накапливаются данные, подтверждающие, что основным медиатором, индуцированным адъювантом и выделяемым макрофагами, является интерлейкин-1. В пользу участия Т-лимфоцитов в адъювантном эффекте свидетельствуют наблюдения, согласно которым адъюванты усиливают, как правило, иммунный ответ на тимус-зависимые антигены. Однако существует мнение, что адъюванты оказывают комплексный эффект с вовлечением в процесс множества разнообразных клеток. К ним относятся наиболее важные антигенпрезентирующие клетки (макрофаги, клетки Лангерганса, дендритные клетки), многочисленные варианты регуляторных Т-клеток (хелперы, супрессоры), эффекторные (плазматические клетки, NK-клетки), клетки воспаления (полиморфо-ядерные базофилы, эозинофилы). Под действием различных адъювантов, а также при различных способах введения каждый тип клеток может вести себя по-разному (пролиферировать, дифференцироваться, менять клеточные рецепторы и т. п.).
Различные адъюванты могут влиять на индукцию и регуляцию синтеза различных классов антител, образование В-клеток памяти и развитие клеточного иммунитета. Это комплексное взаимодействие иммунокомпетентных клеток с адъювантами находится под частичным или полным генетическим контролем организма. Выяснение механизма иммунного ответа затрудняется сложностью и гетерогенностью строения антигенов и адъювантов. Даже при использовании таких простых адъювантов, как мурамилдипептид, были обнаружены многокомпонентные варианты иммунного ответа. Все это свидетельствует о чрезвычайно сложной разгадке тайны иммунного ответа, поэтому вероятно еще долго применение адъювантов во многом будет носить эмпирический характер.
Наиболее распространенные адъюванты:
— гидроокись или фосфат алюминия;
— продукты микобактерий, включающие мурамилдипептид и его производные сапонины, включающие квил-А и иммуностимулирующие комплексы ISCOM'ы;
— сквалаон/сквален с эмульсифицирующим агентом (арласел А);
— другие водно-масляные эмульсии, в том числе с минеральными маслами;
— многослойные липосомы;
— медленно подвергающиеся биодеградации капсулы;
— блок-полимеры;
- SAF-1: блок-полимер + сквален + твин-80 + мурамилдипептид;
- Липополисахариды, Bordetella pertussis, Corynebacterium parvum IMREG-1, лимфокины.
