Эффективность препаратов против малярии. Механизм действия противомалярийных препаратов
Эти различия при инфекциях, вызываемых разными видами возбудителя, могут быть обусловлены, с одной стороны, особенностями жизненного цикла возбудителя. Так, отсутствие параэритроцитарных тканевых форм у P. falciparum позволяет добиться радикального излечения гематошизотропными препаратами, что не достигается при инфекции P. vivax, в жизненном цикле которого имеются и параэритроцитарные стадии,
С другой стороны, одни и те же стадии разных видов плазмодиев обладают неодинаковой чувствительностью к одним и тем же противомалярийным препаратам. Так. эритроцитарные шизонты P. vivax более чувствительны к некоторым препаратам, например к хинину, акрихину п производным 4-амииохинолина чем шизонты P. falciparum.
Выраженность действия препарата может быть неодинаковой и в отношении разных штаммов одного и того же вида плазмодия. Штамм P. vivax тихоокеанского происхождения (обозначаемый как штамм Чессон) менее податлив хинину и акрихину, чем североамериканский штамм Мак-Кой. Различие в чувствительности к хинину отмечено при сравнении разных штаммов P. falciparum, а также штаммов P. vivax даже географически близких зон. Для лечения тропической малярии, вызванной штаммом Коста, требовались значительно большиедозы акрихина по сравнению с инфекцией, вызванной штаммом МакЛендон.
В свете новейших данных можно допустить, что ранее установленные различия в чувствительности разных штаммов одних и тех же видов к отдельным препаратам в части случаев были вызваны приобретенной устойчивостью.
Механизм действия противомалярийных препаратов
В последнее время на основе биохимических и электронномикроскопических исследований получены данные, позволяющие ближе подойти к пониманию деталей механизма действия антималярнйных средств. Установлено избирательное повреждение систем клетки возбудителя и нарушение его обмена. Некоторые из препаратов, как, например, хлорохин, вызывают уплотнение оболочки лизосом (особого типа вакуоли, содержащие ферменты, необходимые для внутриклеточного пищеварения), что может нарушать переваривание гемоглобина, захватываемого эритроцитарными формами малярийных паразитов (WIliamson. 1965).
Хлорохин способен также нарушать редупликацию дезоксирибонуклеиновой кислоты и синтез рибонуклеиновой кислоты. Акридиновые производные изменяют состояние молекул дезоксирнбонуклеиноаои кислоты и, кроме того, могут подавлять действие моноаминооксидаз. Имеются данные, позволяющие связать химиотерапевтическую активность акрихина с его антагонистическим действием в отношении рибофлавина, в котором нуждается малярийный паразит (М. А. Новикова, 1949). Активность сульфамидов, бигумаля и хлоридина несомненно связана с антагонизмом в отношении системы фолиевая —фолиновая кислота.
Особенности биохимического механизма действия противомалярийных препаратов разных химических групп обусловливают неодинаковую их эффективность в отношении разных стадий малярийных паразитов, в частности различия между шизотроиным и гамотропным действием.
Этим же могут объясняться различия в способности гематошизотропиых препаратов действовать на разные возрастные группы цикла эритроцитарной шизогонии. Методика «паразитарной формулы», предложенная Ш. Д. Мошковским, позволяет установить возрастную группу паразита, наиболее чувствительную к каждому данному препарату. Так, при даче бигумаля наиболее характерными являются изменения паразитов, проводящих разные этапы деления ядра; хинин действует преимущественно на формы возрастом 30—38 часов (см. Ю. Л. Куликов, 1954, 1962).
Нарушения, вызываемые химиотерапевтическими препаратами разных групп, обнаруживаются в морфологических изменениях паразита. При действия производных 4-аминохинолина и акрихина цитоплазма шизонтов вакурлизируется, бледнеет, съеживается и постепенно исчезает, ядро пикнотизируется и некоторое время сохраняется после исчезновения цитоплазмы. Характерным для этих препаратов является слипание зерен пигмента в цитоплазме паразита; пигмент собирается в кучку, которая вытесняется к периферии паразита, а затем выпадает из цитоплазмы.
Такие кучки часто обнаруживаются в захвативших их лейкоцитах. Бигумаль, хлоридин и сульфазин вызывают разрушение ядер зрелых шизонтов, приступающих к делению, и их распад на множество глыбок, ярко окрашивающихся по Романовскому. Сходные изменения появляются под действием хинина, но они обнаруживаются у более молодых форм.
