Заражение гепатитом В после прививки. Иммунитет к вирусу гепатита В
Поиск мутантов S-гена стимулировал наблюдения, согласно которым в сыворотках некоторых HBsAg-негативных пациентов, имеющих антитела к HBsAg и/или HBeAg, либо вообще не имеющих маркеров HBV, присутствовала DNA HBV. Действительно, в настоящее время четко установлен ряд мутантов HBV, которые невозможно обнаружить существующими коммерческими наборами для выявления HBsAg.
Еще больший интерес к изучению мутантов S-гена был вызван обнаружением мутантов HBV, ускользающих от поствакцинального иммунитета. Такие мутанты были выделены от детей, матери которых инфицированы HBV и позитивны на HBeAg, несмотря на то, гто эти дети прошли полный курс активной и пассивной иммунопрофилактики. В сыворотке этих детей обнаруживали как HBsAg, так и анти-HBs.
Наиболее частый механизм такой мутации замена глицина на аргинин в позиции 145 пептидной цепочки HBsAg (антигенный регион HBs4), получившаяся вследствие замены гуанина на аденин в позиции 587 нуклеотидной цепи гена (27). Этот мутант, названный G145R, был выявлен у пациентов в Сингапуре, Италии, Японии, Тайване, Индонезии, Брунее (37, 38, 39, 40). G145R оказался стабильным мутантом, способным персистировать у детей без каких-либо изменений в течение, по крайней мере, 14 лет.
К возникновению подобных мутантов могут привести также мутации в кодонах 123,124,126,129,133,142 и 144, выявленные как только в одном из этих кодонов, так и в различных комбинациях. У 23 % таких инфицированных детей были выявлены мутанты HBV c заменой одной или более аминокислот в детерминанте a HBsAg, чаще всего в позициях 142-145. Исследования мутанта G145R продемонстрировали его жизнеспособность, инфекционность и патогенность у шимпанзе.
Наиболее часто наблюдаемая мутация гена prе-соrе — замена нуклеотида G (гуанин) на А (аденин) в позиции 1896. Эта замена вводит стоп-кодон трансляции (TAG) в дистальный участок гена рге-соге и отменяет экспрессию белка рге-соге и core, который является предшественником HBeAg. Менее частые мутации рге-соге, приводящие к отсутствию у вируса HBeAg, включают мутацию инициаторного кодона в позиции 1814 или 1815, мутацию в позиции 1874, сопровождающуюся отменой синтеза одной из аминокислот, мутацию в позиции 1862, приводящей к замене одной аминокислоты на другую и мутации со сдвигом рамки считывания.
Сыворотка пациентов, инфицированных такими мутантами, не содержит HBeAg, а гепатоциты, в которых размножается вирус, не презентируют HBeAg на клеточной поверхности. Поскольку HBeAg—важная мишень для иммунной системы, эти инфицированные клетки ускользают от уничтожения иммунной системой хозяина. На ранних стадиях хронической НВ-вирусной инфекции, когда HBeAg поддается выявлению, вирус дикого типа еще выживает. Однако на поздних стадиях популяция вируса значительно сокращается, и, вероятно, в результате длительного взаимодействия с иммунной системой хозяина появляются мутации, отменяющие экспрессию HBeAg. HBeAg-негативные мутанты выживают, становятся доминирующим типом вируса, и инфекционный процесс продолжается.
Мутант со стоп-кодоном в позиции 1896 часто обнаруживают у пациентов с хроническим активным гепатитом, а также у бессимптомных носителей в средиземноморских и восточных странах. Напротив, в Северной Америке, Западной Европе и Южной Африке эти мутанты редки. Эти различия в географическом распространении мутанта связаны с различиями в географическом распределении диких штаммов. В тех регионах, где доминирует генотип А, мутант 1986 встречается редко.
