Муковисцидоз - кратко с точки зрения внутренних болезней
а) Генетика, патогенез и эпидемиология. МВ является наиболее распространенным фатальным генетическим заболеванием у лиц европеоидной расы с аутосомно-рецессивным типом наследования, частотой носительства 1 на 25 человек и заболеваемостью около 1 на 2500 живорожденных. Намного меньше эта патология распространена среди лиц африканского происхождения и еще реже встречается у азиатов.
МВ развивается в результате мутаций гена, расположенного на длинном плече хромосомы 7, который кодирует белок хлорного канала, называемый муковисцидозным трансмембранным регулятором; он влияет на перемещение соли и воды через мембрану эпителиальных клеток. Наиболее частой мутацией гена муковисцидозного трансмембранного регулятора в популяции Северной Европы и Америки является ΔF508, хотя на настоящий момент установлено более 2000 мутаций данного гена.
Генетический дефект приводит к увеличению содержания ионов натрия и хлора в поте и повышает обратное всасывание натрия и воды из эпителия дыхательных путей (рис. ниже). Относительную дегидратацию дыхательных путей считают предрасполагающим фактором для развития хронической бактериальной инфекции и цилиарной дисфункции, ведущих к формированию бронхоэктазов. Дефект гена также вызывает нарушения в эпителии кишечника, поджелудочной железе, печени и половых путях (см. ниже).
Муковисцидоз: основные нарушения в эпителии легких. А — ген муковисцидоза (МВТР) кодирует хлорный канал (1) апикальной (относящейся к просвету протока) мембраны эпителиальных клеток воздухоносных дыхательных путей. В норме этот канал контролируется циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ) и опосредованно — стимулами от β-адренорецепторов и представляет собой один из нескольких апикальных ионных каналов, определяющих количество и состав компонентов жидкости, покрывающей дыхательные пути. Нормальные каналы, по всей видимости, ингибируют соседние эпителиальные натриевые каналы (2). В — при муковисцидозе из-за одного или нескольких дефектов гена муковисцидоза нарушается или полностью исчезает функция этого хлорного канала (3). Это ведет к снижению секреции хлора и утрате ингибирования натриевых каналов с избыточной резорбцией натрия (4), а также дегидратации выстилающего дыхательные пути эпителия. Образующаяся аномальная жидкость, покрывающая дыхательные пути, предрасполагает к развитию инфекции через механизмы, все еще полностью неясные на сегодняшний день
В 1960-х гг. немногие больные МВ переживали период детства, однако с началом интенсивного лечения инфекций дыхательных путей и применения нутритивной (пищевой) поддержки таких больных продолжительность жизнь значительно увеличилась, поэтому во многих развитых странах сейчас больше взрослых, страдающих МВ, чем детей.
До недавнего времени диагноз МВ чаще всего ставили на основании клинической картины (кишечная непроходимость, отсутствие прибавки массы тела, стеаторея и/или симптомы со стороны органов дыхания у детей младшего возраста), подтверждали с помощью исследования электролитов в поте и генотипированием. Однако врачи часто не выявляли пациентов с необычными фенотипами заболевания, и поздняя постановка диагноза вела к худшим исходам.
В настоящее время неонатальный скрининг МВ, основанный на уровне иммунореактивного трипсина, и генетическое исследование образцов крови новорожденных в Великобритании являются рутинными и, таким образом, должны снизить задержку постановки диагноза и улучшить исходы заболевания. Лицам с известным высоким риском МВ может быть предложено пройти предымплантационную и/или пренатальную диагностику.
б) Клиническая картина. При рождении легкие макроскопически выглядят нормально, но воспаление и инфекция бронхов обычно ведут к формированию бронхоэктазов в детстве. На этой стадии легкие наиболее часто инфицированы Staph. aureus, однако во взрослом возрасте дыхательные пути многих пациентов колонизируются Р. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia или другими грамотрицательными палочками. Рецидивирующие обострения в развившихся бронхоэктазах, вначале с вовлечением верхних долей, а затем и всех отделов легких, служат причиной прогрессирующего повреждения легких, приводя в конечном итоге к смерти от дыхательной недостаточности.
Другие клинические проявления представлены в табл. 32. Большинство мужчин с МВ бесплодны вследствие нарушения развития семявыносящих протоков, однако возможны микрохирургическая аспирация сперматозоидов и эсктракорпоральное оплодотворение. Генотип служит плохим предиктором тяжести заболевания пациентов: даже у сибсов с одинаковым генотипом могут быть различные фенотипы. Это свидетельствует о том, что на клинические исходы влияют другие гены-«модификаторы», которые пока не установлены.
в) Лечение:
1. Лечение легочной патологии при муковисцидозе. Лечение легочной патологии при МВ аналогично лечению при тяжелом течении бронхоэктазии. Всем пациентам с МВ, у которых образуется мокрота, должны ежедневно проводиться физиотерапевтические процедуры (в России чаще всего имеют в виду кинезиотерапию) для органов дыхания, наиболее часто — во время обострений. В то время как при инфекции, вызванной Staph. aureus, можно назначать пероральные антибиотики, для лечения инфекций, возбудителями которых являются представители рода Pseudomonas, обычно необходимо в/в введение препаратов (часто осуществляемое пациентом самостоятельно в домашних условиях с помощью имплантированного подкожного устройства с сосудистым доступом).
К сожалению, у многих больных МВ бронхи в конечном итоге колонизируют возбудители, устойчивые к большинству антибиотиков. Резистентные штаммы Р. aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia и Burkholderia cepacia являются основными возбудителями, при которых требуется длительное лечение необычными комбинациями антибиотиков. Aspergillus и нетуберкулезные микобактерии также часто обнаруживают в мокроте пациентов с МВ, однако в большинстве случаев они ведут себя как доброкачественные колонизаторы бронхоэктазированных дыхательных путей и не требуют специфической терапии.
Исключение составляет Mycobacterium abscessus, которая обладает множественной лекарственной устойчивостью и может передаваться от одного пациента с МВ к другому и вызывать прогрессирующую деструкцию легочной ткани, плохо поддающуюся лечению.
Некоторые больные страдают сопутствующей бронхиальной астмой, при которой применяют ингаляционные бронходилататоры и глюкокортикоиды; иногда на фоне МВ развивается также аллергический бронхолегочный аспергиллез.
Показано, что четыре препарата поддерживающей терапии приводят к умеренному улучшению функций легких и/или снижают частоту легочных обострений у пациентов с МВ (табл. 33). Индивидуальный ответ больных является вариабельным и должен тщательно контролироваться во избежание нагрузки на пациентов дополнительной терапией, которая показала свою неэффективность.
На поздней стадии легочной патологии при МВ для коррекции дыхательной недостаточности может стать необходимым проведение кислородотерапии и неинвазивной искусственной вентиляции легких на дому. В конечном счете трансплантация легких может привести к значительным улучшениям, однако ее выполнение ограничено малым количеством донорских органов.
2. Лечение внелегочных проявлений муковисцидоза. При МВ существует четкая связь между хорошим питанием и прогнозом заболевания. Мальабсорбция отмечается у 85% пациентов из-за недостаточности экзокринной функции поджелудочной железы и лечится с помощью приема внутрь панкреатических ферментов и пищевых витаминных добавок. Повышенная потребность в энергии пациентов с МВ удовлетворяется дополнительным питанием, в том числе проводимым при необходимости через назогастральный зонд или гастростому. Сахарный диабет в конечном итоге развивается более чем у 25% пациентов и часто нуждается в инсулинотерапии. Как следствие мальабсорбции и хронического течения заболевания, необходимо диагностировать и лечить остеопороз.
3. Новые методы лечения муковисцидоза. Идет разработка низкомолекулярных препаратов, предназначенных для коррекции функций, вызванных определенными дефектами муковисцидозного трансмембранного регулятора. Один из таких препаратов — ивакафтор («потенциатор» муковисцидозного трансмембранного регулятора) в настоящее время является общепризнанным пероральным средством для лечения 5% пациентов с мутацией G551D, обеспечивая устойчивые улучшения значений ОФВ, и массы тела, а также нормализуя результаты потового теста.
Было обнаружено, что комбинация ивакафтора и люмакафтора (корректора муковисцидозного трансмембранного регулятора) (в России не зарегистрирован) дает умеренный кратковременный положительный эффект у пациентов с мутациями DF508. Улучшенные версии данных препаратов вскоре смогут предоставить сходные преимущества этим пациентам. Также ведется разработка методов генной терапии соматических клеток при МВ. Готовые копии нормального гена МВ «упаковываются» в липосомы или вирусные векторы и вводятся в дыхательные пути с помощью ингаляции аэрозоля.
Продолжаются клинические исследования, однако для внедрения этой терапии в практику необходимы более эффективные методы доставки гена в клетку.
