Отравление зуклопентиксолом и его побочные эффекты
Зуклопентиксол — тиоксантен с общими свойствами, подобными тем, которые характерны для фенотиазина и хлорпромазина. Передозировки могут вызывать экстрапирамидные реакции и седативный эффект. Лечение симптоматическое и поддерживающее (см. ниже "Лечение"). О случаях летального исхода не сообщалось.
а) Структура и классификация. Зуклопентиксола деканоат структурно близок к флуфе-назин-деканоату. Цис(Z)-клопентиксол — нейролептически активный изомер клопентиксола, который представляет собой смесь в соотношении 1:2 цис(Z)- и транс( Е)-клопентиксолов. Продукт, применяемый в последнее время, — это только цис(Z)-изомер. Транс-(Е)изомер не активен. Коэффициент пересчета в систему единиц СИ — 2,11 (нг/мл х 2,11 = нмоль/л; нмоль/л / 2,11 = нг/мл).
Близкие по своей природе следующие лекарства: флупентиксол (Depixol, Fluanxol) и зуклопентиксола ацетат (Clopixol Acuphase). Этих лекарственных средств нет ни в США, ни в Европе.
б) Применение. Зуклопентиксол — антипсихотическое нейролептическое средство, применяемое прежде всего для лечения психотических больных, которые страдают галлюцинациями и бредом и для которых характерны враждебность, возбуждение и повышенная психомоторная активность.
в) Лекарственные формы. Зуклопентиксола гидрохлорид (Clopixol) поступает в продажу в виде таблеток по 2 мг для перорального применения. Зуклопентиксола ацетат (Clopixol Acuphase) выпускается для внутримышечного введения (50 мг/мл). Зуклопентиксола деканоат (Clopinoxol) выпускают для внутримышечных инъекций — 200 нг/мл.
д) Терапевтическая доза. Обычная доза гидрохлорида для лечения психозов эквивалентна 20—50 мг основания в сутки дробными дозами. При тяжелой шизофрении доза может быть увеличена до 150 мг в сутки. Дозы гидрохлорида представляют в пересчете на основание, а дозы деканоата — в пересчете на сложный эфир. Дозы зуклопентиксола ацетата от 50 до 150 мг в сутки, по-видимому, достаточны для большинства пациентов с острыми заболеваниями.
е) Токсичная доза. У 35-летнего больного, проглотившего 200—500 мг зуклопентиксола гидрохлорида, передозировка привела к тяжелой коме, угнетению дыхания, сухости во рту и нарушению зрения. Пациент выздоровел через 1,5 сут. 17-месячный ребенок проглотил 25 мг зуклопентиксола гидрохлорида и выздоровел после несильного помрачения сознания.
40-Летний пациент проглотил 500 мг зуклопентиксола деканоата (что эквивалентно пероральной дозе зуклопентиксола, равной 300 мг) и выздоровел. 21-Летнему пациенту делали инъекции зуклопентиксола ацетата по 600 мг в течение 6 сут в дополнение к принимавшемуся по 60 мг перорально каждые 2 дня зуклопентиксола гидрохлориду. Пациент выздоровел через 9 сут после комы, длившейся 4 дня.
ж) Токсикокинетика зуклопентиксола:
- Всасывание. После приема дозы в 100 мг пиковый уровень в сыворотке составляет 41 нг/мл через 36 ч, затем концентрация лекарства снижается до 15 нг/мл через 72 ч. После введения лекарства по 100 мг 2 раза в день устойчивые концентрации в сыворотке составляли 12—16 нг/мл. После перорального приема 20 мг зуклопентиксола в день стационарные концентрации в сыворотке составляли от 2,8 до 12 нг/мл (7—30 нмоль/л).
- Выведение. Средний период полувыведения составлял примерно 40-90 ч.
з) Беременность и лактация. После применения пероральных или внутримышечных форм зуклопентиксола деканоата концентрации зуклопентиксола в молоке составляли 29 % концентраций лекарства в сыворотке. Суточная доза для грудного младенца, по расчетам, составляет 0,5—5 мкг, что соответствует дозе от 0,01 до 0,1 мг у взрослого и, вероятно, недостаточно, чтобы вызвать какие-либо побочные эффекты.
Соотношение концентраций лекарства в молоке и в сыворотке — 0,12.
и) Клиническая картина отравления зуклопентиксолом:
- Терапевтическое применение. В число наиболее часто встречающихся побочных эффектов входят листания, ригидность, акинезия, тремор и пониженная саливация. Помимо увеличения массы тела или ее снижения, отмечались транзиторные или персистентные седативные эффекты.
- Передозировка. Очень высокие дозы зуклопентиксола вызывают усиление побочных эффектов, как экстрапирамидных, так и седативных. Могут наблюдаться припадки, гипертермия и гипотермия. Кроме того, наблюдались угнетение дыхания, антихолинергические симптомы (сухость во рту, нарушения зрения), гипотензия, тахикардия и гиперсаливация.
к) Лабораторные данные отравления зуклопентиксолом:
- Аналитические методы. Концентрацию зуклопентиксола в сыворотке можно определять жидкостной хроматографией высокого разрешения. Нижний порог чувствительности составляет около 0,5 нг/мл.
Метод жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией имеет предел разрешения, равный 100 пг для клопентиксола.
- Уровни в крови. После приема 2,5 г клопентиксола максимальная концентрация лекарства в крови составила 0,90 мкг/мл, что примерно в 60 раз больше максимального уровня клопентиксола [цис(Z) + транс(E)], наблюдаемого после приема однократной пероральной дозы, равной 30 мг. Через 7 сут концентрация снизилась до 0,04 мкг/мл. Концентрации в крови оказались зависимыми от дозы.
После проглатывания 200—500 мг зуклопентиксола гидрохлорида концентрация зуклопентиксола в крови составила 290 нг/мл (722 нмоль/л). После внутримышечного введения зуклопентиксола ацетата (по 600 мг в течение 6 сут) концентрация зуклопентиксола в крови составила 1,6 нг/мл (около 4 нмоль/л).
- Аномалии. После лечения зуклопентиксолом отмечались эозинофилия, временное повышение концентрации триглицеридов в сыворотке и изменение уровня ферментов печени. Уровень креатинфосфокиназы не повышается, если не делают многократно внутримышечных инъекций в одно и то же место.
Зуклопентиксол — средство, способствующее интенсивному выведению мочевой кислоты. Электрокардиограмма может выявить синусовую аритмию или тахикардию.
л) Лечение отравления зуклопентиксолом:
- Стабилизация состояния. Лечение симптоматическое и поддерживающее, при этом необходимо следовать рекомендациям по применению нейролептических средств. Необходимо вести наблюдение за адекватностью дыхания пациентов (контролировать дыхательный объем и содержание газов в артериальной крови) по меньшей мере в течение 12—24 ч по клиническим показаниям. В случае необходимости следует обеспечить защиту трахеи (эндотрахеальная интубация).
Если в лекарственном анамнезе пациентов отмечен прием значительных доз зуклопентиксола, следует очистить пищеварительный тракт и сделать электрокардиограмму. По поступлении в стационар необходимо в течение по меньшей мере 24 ч осуществлять контроль жизненно важных показателей и сердечной деятельности. Симптомы (экстрапирамидные, седативные) могут потребовать проведения наблюдений и лечения в первые 24—36 ч, после чего пациент может быть выписан при условии, что у него нет припадков, гипертермии, комы или угнетения дыхания.
- Очистка пищеварительного тракта. Сразу после передозировки (в первые 6—12 ч) следует промыть желудок. Может быть полезен активированный уголь с однократным добавлением дозы слабительного, но эффективность этого метода не проверялась в контролируемых клинических исследованиях.
- Усиление выведения. При лечении передозировок этого лекарства, отличающегося замедленным всасыванием, может быть полезно промывание всего кишечника, но клинических исследований, которые подтвердили бы эффективность этого метода, не проводилось.
- Антидоты зуклопентиксола. Антидотов нет.
- Поддерживающая терапия зуклопентиксола. В случае тяжелой гипертермии необходимы инфузионная терапия и обеспечение баланса электролитов, необходимо также уделять пристальное внимание возможным припадкам.
