Золпидем, одно из производных имидазопиридина, является новым быстро- и короткодействующим снотворным, продающимся в некоторых европейских странах. Химически он не родствен бензодиазепинам. Его передозировка может привести к коме, сильному сужению зрачков и угнетению дыхания, которые не купируются налоксоном, но снимаются флумазенилом. Летальных исходов не отмечалось.
а) Структура и классификация. Золпидема гемитартрат — производное имидазопиридина. Во Франции он продается под названием Stilnox. В США производится под названием Ambien. На утверждение FDA он представлен еще в январе 1989 г., но его применение официально разрешено только в апреле 1992 г.. В феврале 1992 г. Консультивный комитет FDA по злоупотреблению лекарствами отнес золпидем к средствам группы V, но к настоящему времени он перенесен в группу IV.
б) Применение. Золпидем — это седативное и снотворное средство с быстрым действием и коротким периодом полужизни.
в) Лекарственные формы. Золпидем выпускается в виде доз по 10 мг.
г) Источник. Золпидем является синтетическим химическим продуктом.
д) Терапевтическая доза. Рекомендуемая доза, вероятно, составляет 10 мг перед отходом ко сну, но у лиц в возрасте старше 65 лет и при наличии печеночной или почечной недостаточности она снижается до 5 мг.
е) Токсичная доза. Мужчина в возрасте 50 лет принял перорально 30 таблеток (300 мг) золпидема вместе с примерно 600 мг протипендила с алкоголем. Его состояние улучшилось (прояснение сознания, коррекция миоза, нормализация дыхания и газового состава крови) после введения флумазенила, и через сутки он выздоровел.
ж) Летальная доза. Летальная доза не известна.
з) Токсикокинетика отравления золпидемом:
- Всасывание. Пиковый уровень в крови, соответствующий 200 нг/мл, был достигнут спустя 30 мин после перорального приема 20 мг золпидема. При таком способе введения он быстро и полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Эффект первого прохождения снижает биодоступность лекарства примерно до 70 %, а после приема доз 7—20 мг золпидем на 92 % связывается с белками плазмы.
- Распределение. Кажущийся объем распределения после внутривенного введения 5 мг составил 0,5 л/кг. Концентрация в головном мозге достигает 1/3—1/2 таковой в плазме.
- Выведение. Золпидем полностью метаболизируется. Менее 1 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. Известно 3 метаболита, но их фармакологической активности после внутривенного введения дозы 8 мг не отмечено. Системный клиренс золпидема равен 0,26 л/кг • г, а период полувыведения — 1,5 ч.
и) Взаимодействие лекарственных средств. Хлорпромазин, галоперидол, имипрамин и циметидин мало влияют на токсикокинетику золпидема, хотя наблюдалось потенцирование его седативного эффекта, когда его назначали в сочетании с хлорпромазином и имипрамином. При одновременном введении вместе с циметидином или ранитидином фармакологического взаимодействия не наблюдалось.
к) Беременность и лактация. С грудным молоком выводится 0,004—0,019 % полученной дозы золпидема.
л) Механизм действия. Считается, что имидазопиридины взаимодействуют с тем же комплексом ГАМК-рецептор/хлоридный канал, что и бензодиазепины, в результате высокого сродства к бензодиазепиновым рецепторам "центрального типа". Как и бензодиазепиновые снотворные, золпидем, по-видимому, потенцирует ГАМКергическое проведение, т. е. увеличивает частоту открытия хлоридных каналов, что препятствует возбуждению нейронов. Скорее всего, золпидем вызывает только седатацию, не обладая заметным миорелаксирующим, анксиолитическим и противосудорожным действием.
По-видимому, он лишен также моноаминергической и гистаминергической активности. Бензодиазепины обусловливают клинические и побочные эффекты путем неселективного взаимодействия с целым семейством распознающих их участков на нейронной мембране. Один из них, называемый бензодиазепиновым, или омега-участком, по-видимому, связан с седатацией, тогда как другие, вероятно, опосредуют противосудорожный, анксиолитический и прочие эффекты. Золпидем, скорее всего, обладает относительной селективностью в отношении омега-участка.
м) Клиническая картина отравления золпидемом:
- Терапевтическое применение. Применение высоких доз золпидема связано с такими отрицательными последствиями, как тошнота и рвота, головная боль, головокружение, спутанность сознания, антероградная амнезия и дурнота. Золпидем увеличивает стадии III и IV сна и практически не вызывает толерантности, "рикошетной" бессонницы и зависимости, хотя данных по долговременному злоупотреблению им и развитию толерантности накоплено еще недостаточно. Некоторые сообщения отмечают в случае применения золпидема хроническое злоупотребление, толерантность, симптомы абстиненции и галлюцинаторные феномены.
Есть сообщение о психотических симптомах, появившихся у двух пациентов в течение 30 мин после приема 10 мг золпидема и сохранявшихся менее 30 мин. После пробуждения они не помнили о случившемся. Сходная амнезия описывалась для некоторых бензодиазепинов, особенно триазолама. Поскольку токсикокинетика триазолама и золпидема сходна (быстрое всасывание и очень короткий период полувыведения), амнестически-психотические реакции могут в большей степени объясняться токсикокинетическими особенностями снотворного средства, чем его специфичным связыванием с определенными подтипами бензодиазепиновых рецепторов.
- Передозировка. Описаны кома, сильное сужение зрачков и угнетение дыхания. Могут наблюдаться сонливость, головокружение и рвота. У одного пациента пероральный прием 39 таблеток не привел к коме, хотя его лечение началось только спустя 6 ч.
Отмечались также тремор кистей, конечностей и околоротовой области, мышечные судороги, миоклония, двоение в глазах, боли в желудке и брюшной области, затрудненное глотание. Отмена лекарства может привести к эпилептическим припадкам.
н) Лабораторные данные отравления золпидемом:
- Аналитические методы. Для определения золпидема в жидкостях тела (моче, сыворотке) применяют жидкостную хроматографию высокого разрешения с флюорометрической детекцией. Предел ее чувствительности для плазмы или крови соответствует 1 нг/мл.
- Уровни в крови. Через 3 ч после перорального приема 300 мг золпидема его концентрация в плазме составила 800 нг/мл.
- Вспомогательные исследования. В одной обширной серии наблюдений, которые провели Gamier и соавт., отмечены повышение уровня трансаминаз, лейкоцитоз, слабая кратковременная гипокалиемия и тромбоцитопения. Это французское исследование наводит на мысль, что при интоксикации одним лишь золпидемом в дозах ниже 100 мг можно обойтись без врачебного вмешательства, если не считать психиатрического наблюдения суицидальных пациентов.
При приеме внутрь более высоких доз золпидема всем пострадавшим с признаками интоксикации, как и бессимптомным пациентам при их быстрой госпитализации, рекомендуются промывание желудка и медицинский мониторинг в течение как минимум 12 ч.
- Стабилизация состояния. Лечение в основном симптоматическое и поддерживающее, сходное с назначаемым при бензодиазепиновой передозировке.
- Очистка пищеварительного тракта. Промывание желудка может уменьшить количество всосавшегося золпидема, если его проводят в течение 1 ч после приема средства внутрь. При этом необходимо защитить трахею. Активированный уголь давали одному пациенту, и систематических исследований его эффективности не проводилось.
- Усиление выведения. В экстракорпоральных методах (гемодиализе, гемопер-фузии), вероятно, нет необходимости из-за значительного связывания золпидема с белками, его быстрого действия и спонтанного выведения, а также наличия эффективного антидота.
- Антидоты золпидема. В одном контролируемом исследовании флумазенил (0,04 мг/кг) быстро купировал затуманенность сознания, психометрические и электроэнцефалографические отклонения, индуцированные золпидемом. У одного пациента с передозировкой, который после перорального приема 300 мг золпидема впал в кому с сильным сужением зрачков и угнетением дыхания, потребовавшим вспомогательной вентиляции, благодаря внутривенному введению 1 мг флумазенила (0,2 мг/мин) удалось добиться пробуждения, коррекции миоза, нормализации дыхания и газового состава крови.
Налоксон, по-видимому, неэффективен с точки зрения вывода из комы или дыхательного ацидоза. Может потребоваться повторное введение флумазенила.
