Сообщалось, что во Франции в период с 1973 по 1980 г. зарегистрировано приблизительно 1000 случаев нейротоксичности, обусловленной воздействием висмута; сообщалось также, что много подобных случаев зарегистрировано в Австралии, Бельгии, Швейцарии и Испании. В Австралии в 1974 г. из-за этого запретили все препараты на основе субгаллата висмута, предназначенные для перорального применения.
Во Франции нейротоксичность была обусловлена применением субстрата, содержащего висмут. Все пациенты выздоровели в период через 2—12 нед после прекращения приема висмута. Висмут стали отпускать строго по рецепту, были введены другие ограничения. В 1980 г. власти Австралии изъяли фармацевтические препараты, содержащие висмут. Канада запретила продажу всех перорально принимаемых солей, за исключением субгаллата, который отпускается только по рецепту врача. В Австралии, Канаде, Франции и Австрии применение препаратов на основе висмута сокращено в связи с выявленной нейротоксичностью.
В США субсалицилат висмута признан безопасным в дозах до 4,8 г в сутки, однако недостаточно данных, которые свидетельствовали бы о его эффективности в качестве противорвотного средства. В Великобритании применение препаратов на основе висмута ограничивается периодом 2—4 нед, а дозы не превышают 4 г в сутки.
а) Группы соединений висмута. Serfontein и Mekel разделили фармакологически активные соединения висмута на следующие 4 группы:
- Группа 1: простые неорганические соли и субсоли висмута, такие как субкарбонат, субнитрат висмута и т. д. Эти соединения нерастворимы в воде в отсутствие комплексообразующих веществ, для висмута характерна минимальная абсорбция, и он фактически нетоксичен.
- Группа 2: преимущественно липидорастворимые органические соединения и комплексы висмута, например субгаллат висмута. Они абсорбируются, что обусловливает высокие концентрации висмута в крови, которые прежде всего нейротоксичны, но, возможно, имеют также и гепатотоксическое действие.
- Группа 3: преимущественно водорастворимые органические соединения и комплексы висмута, которые достаточно устойчивы, чтобы быть абсорбированными, что ведет к накоплению в крови высоких концентраций висмута. Поражение почек — наиболее примечательная особенность синдрома токсичности, развивающегося у людей под воздействием этих соединений.
- Группа 4: водорастворимые органические комплексы висмута, которые разлагаются (подвергаются гидролизу) в желудочно-кишечном тракте до образования простых нерастворимых соединений висмута, например субхлорида и сульфида. Характерные особенности — минимальное всасывание и практически полное отсутствие токсичности. Типичный пример: бицитропептид.
б) Клиническая картина отравления висмутом. Симптомы системной интоксикации подобны таковым у свинца и ртути. Наблюдались усиленное слюноотделение, висмутовые линии (голубоватое окрашивание десен), выделение гноя и выпадение зубов. В редких случаях отмечаются перманентное окрашивание кожи и язвенный стоматит с колитом или без него. Восстановление висмутового субстрата до нитрата может повлечь за собой метгемоглобинемию. В дополнение к дегенерации печени и периферическому невриту наблюдались пониженная функция почек с тяжелым нефрозом и почечной недостаточностью. Описаны случаи миоклонической энцефалопатии.
- Кости. Висмутовую энцефалопатию может осложнить остеоартропатия. При накоплении в костях висмута в большом количесте могут развиться остеопороз и остеомаляция.
У 27-летнего мужчины, проглотившего 100 таблеток De-Nol (коллоидный висмут), развились анорексия, тошнота, рвота, недомогание, слабость в ногах, неясность зрения, жажда и пониженный диурез. Он сохранил ясность восприятия. Концентрация висмута в крови составляла 260 мкг/л. Функция почек и неврологические симптомы нормализовались через 5 сут. По данным клинических исследований с участием пациентов, страдающих от язвы, максимальная концентрация висмута в крови через 2—3 ч после введения достигала 100 мкг/л.
- Энцефалопатия. Несмотря на относительную безопасность перорально принимаемых препаратов висмута, сообщалось о случаях энцефалопатии (иногда с летальным исходом) после проглатывания больших доз или многократного приема его водо- или липидорастворимых солей. Энцефалопатия характеризуется изменением психического состояния, атаксией, миоклоническими судорогами и специфическими энцефалографическими аномалиями. Концентрации висмута в крови варьируют от 1500 до 2000 мкг/л (нормальная концентрация ниже 20 мкг/л). По клинической картине висмутовая энцефалопатия разделяется на 2 клинические стадии:
1. Продромальный период, продолжающийся от 1 нед до нескольких месяцев, во время которого преобладают когнитивные и аффективные расстройства. Больные астеничны, сонливы, депрессивны и беспокойны, иногда отмечаются зрительные галлюцинации и даже бред преследования (3 случая). На этой стадии наблюдаются судорожные подергивания различной степени тяжести (15 пациентов) и реже нарушаются речь и способность писать.
2. Вторая стадия энцефалопатии характеризуется быстрым началом и появляется внезапно в первые 24— 48 ч. Четыре симптома постоянны: спутанность сознания (прогрессирующая до комы или деменции), дизартрия, нарушение способности ходить и стоять, а также псевдотремор, сопровождающийся миоклоническими судорогами. Миоклонические судороги всегда присутствуют в этой фазе. Иногда они преобладают в верхних конечностях и являются дистальными; в других случаях они диффузны и распространяются на лицевые и аксиальные мышцы. Они усиливаются произвольными движениями и раздражителями (изменение положения, шум).
Эти явления обычно нормализуются через несколько дней или месяцев после прекращения приема препаратов висмута.
- Хроническая интоксикация висмутом. Систематический пероральный прием приводит к стоматиту, появлению черных пятен на слизистой оболочке и на деснах (висмутовые линии), саливации и патологическим переломам. У подопытных животных висмут вызывает изменение метаболизма некоторых тяжелых металлов (медь, цинк) и индуцирует образование металлотионоподобных белков низкой молекулярной массы. В опытах на мышах продемонстрировано благоприятное действие хелатирующего вещества D-пеницилламина.
Пероральный прием отпускаемой без рецепта смеси, содержащей субсалицилат висмута (например, Pepto-Bismol), может привести к появлению опасных симптомов (энцефалопатии). Хроническая интоксикация приводит к энцефалопатии и острой нефротоксичности вследствие приема солей висмута внутрь. При приеме терапевтических доз концентрации висмута в крови составляют 10—20 мкг/л, а концентрации в моче не превышают 5 мкг/л, т. е. не являются токсичными. Концентрацию 50 мкг/л предложено считать сигнальной, предупреждающей об опасности.
На самых ранних стадиях отравления благоприятное действие могут оказать хелатообразующие вещества (например, димеркаптопропансульфоновая кислота). Применять БАЛ не рекомендуется по причине его токсичности и необходимости внутримышечного введения.
- Pepto-Bismol. Дозы Pepto-Bismol от 5,2 до 9,4 г в сутки через 7 дней применения вызвали энцефалопатию. Уровни висмута в крови составляли 200 мкг/л (норма <5 мкг/л). Концентрации в моче составляли 2960 мкг/л (норма <20 мкг/л). Пациент умер через 24 ч.
в) Лабораторные данные отравления висмутом. Методом выбора для количественного определения уровней висмута в моче, крови или сыворотке является или электротермическая атомно-абсорбционная спектрофотометрия (порог обнаружения 1 мкг/л), или масс-спектрометрия с гидридным генератором. Разработан метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с обращенной фазой, с дериватизацией на колонке.
- Уровни в крови. Необходимо подтверждение достоверности полученных данных. Уровни в крови не являются надежным показателем нейротоксичности. Не выявлено взаимосвязи между уровнями висмута в крови и моче или концентрацией висмута в спинномозговой жидкости.
- Рентгенография брюшной полости. У пациентов с висмутовой энцефалопатией рентгенография брюшной полости может выявить наличие рентгеноконтрастного вещества в толстой кишке.
- Электроэнцефалограмма. При уровне висмута в крови ниже 150 мкг/л ЭЭГ обнаруживала признаки эпилепсии. При висмутовой интоксикации для ЭЭГ характерны низкое напряжение и диффузные двусторонние бета-частоты, максимальные в лобной и центральной областях и усиливаемые гипервентиляцией.
- Компьютерное томографическое сканирование. На КТ-сканограммах может выявляться увеличение плотности в области коры головного мозга и в базальных ядрах. Эта повышенная плотность бывает обусловлена непосредственно присутствием висмута, который является рентгеноконтрастным веществом. В одной серии наблюдений чрезмерное повышение плотности в базальных ядрах, мозжечке и коре головного мозга было особенно выраженным, когда концентрации висмута в крови превышали 2000 мкг/л.
- Pepto-Bismol. Субсалицилат висмута (ВСС), активный ингредиент Pepto-Bismol, представляет собой отличающуюся нерастворимостью соль трехвалентного висмута и салициловой кислоты. Каждая молекула содержит 58 % висмута и 42 % салицилата по массе. ВСС почти полностью гидролизуется в желудке с образованием оксихлорида висмута и салициловой кислоты. Висмут прочно связывается с поверхностью слизистой оболочки желудка и, возможно, обусловливает цитозащитные свойства Pepto-Bismol.
Диссоциация ВСС осуществляется главным образом в желудке. Салицилат всасывается в тонкой кишке. Там же недиссоциированный ВСС реагирует с другими анионами (бикарбонатами и фосфатами), образуя нерастворимые субкарбонат и фосфат висмута. В ободочной кишке недиссоциированный ВСС и другие соли висмута реагируют с сероводородом, выделяемым анаэробными бактериями, при этом образуется сульфид висмута, нерастворимая соль черного цвета, обусловливающая потемнение стула. Неразжевываемые и нерастворимые таблетки Pepto-Bismol рентгеноконтрастны.
г) Лечение отравления висмутом. При передозировках лечение преимущественно симптоматическое и поддерживающее. На ранних этапах, т. е. до связывания висмута тканями, могут быть эффективны хелатообразующие средства. D-пеницилламин, по-видимому, не ускоряет выведение висмута. Димеркапрол (БАЛ) стимулировал клиренс у двух пациентов с миоклонической энцефалопатией, обусловленной интоксикацией солями висмута. Димеркапто-1-пропансульфоновая кислота (ДМПС) вызывала десятикратное усиление мочевого клиренса висмута, при этом отмечалось ослабление клинических симптомов энцефалопатии.
Роль гемодиализа не оценивалась. Даже после значительных передозировок прогноз благоприятный. Основная терапевтическая мера при висмутовой энцефалопатии — удаление висмута из организма пациента. При миоклонических припадках могут помочь бензодиазепины или другие противосудорожные средства, но проводилось мало исследований, которые могли бы подтвердить целесообразность их применения.
