Отравление нервно-мышечными блокаторами и их побочные эффекты
Передозировка как деполяризующих, так и недеполяризующих нервно-мышечных блокаторов чревата продолжительным параличом скелетной мускулатуры, гиперкалиемией, высвобождением гистамина, гипотензией, остановкой сердца и смертью.
а) Структура и классификация. Миорелаксанты классифицируют в зависимости от механизма ослабления ими эффекта ацетилхолина. Они бывают деполяризующими или недеполяризующими (конкурентными) нервно-мышечными блокаторами. Сукцинилхолин образован двумя молекулами ацетилхолина, связанными между собой через метильные группы ацетатов. Панкуроний и векуроний — стероидные нервно-мышечные блокаторы, структурно близкие к кортикостероидам.
б) Источники. Атракурий, галламин, панкуроний, сукцинилхолин и векуроний представляет собой синтетические продукты, метокурин является полусинтетическим продуктом, а тубокурарин экстрагируют из растений рода Chonododendron.
в) Токсичные дозы миорелаксантов:
- Атракурия бесилат. Пациенты, получившие внутривенно 34 мг и 1,3 мг/кг, выжили. Летальных исходов вследствие передозировки не зарегистрировано.
- Галламина триэтиодид. Одному взрослому пациенту случайно ввели 1,4 мл (30 мг) галламина в субарахноидальное пространство. Он выжил.
- Панкурония бромид. Один взрослый пациент самостоятельно ввел себе внутривенно 10 мл панкурония бромида (1 мг/мл) и тиопентал натрия, после чего был найден мертвым. Пациенту в возрасте 79 лет с почечной недостаточностью ввели внутривенно 105 мг панкурония за 4 дня. Через 6 сут он скончался от циркуляторного шока.
- Тубокурарина хлорид. Случайная внутриартериальная инъекция тубокурарина в левый локтевой сгиб обусловила боль и слабость в руке. Полное выздоровление наступило через 45 мин. Случайная передозировка (30 мг) тубокурарина приводит к остановке дыхания у большинства взрослых пациентов за 2 — 3 мин. После двух случайных передозировок, равных 80 и 100 мг, пострадавшие выздоровели.
- Векурония бромид. Ребенку, страдающему синдромом Дауна, с массой тела 9,7 кг в возрасте 23 мес ввели внутривенно 37 мг векурония в течение 1 ч (3,83 мг/кг в ч). Он умер через 5 сут от обширного сепсиса. Введенное количество соответствовало пятикратному превышению рекомендованной изготовителем скорости вливания (0,5 — 0,8 мг/кг в ч). Гемодинамических нарушений во время инфузии и в следующие за ней 24 ч не было.
г) Летальные дозы миорелаксантов. Одна летальная доза панкурония составила 10 мг внутривенно, другая смерть последовала через 6 сут после введения 105 мг этого средства за 4 дня. Передозировка векурония (37 мг) привела к смерти через 5 дней от сепсиса.
д) Токсикокинетика нервно-мышечных блокаторов. Обзор токсикокинетических свойств недеполяризующих миорелаксантов показывает, что они умеренно связываются с белками, быстро (за считанные минуты) распределяются по организму, характеризуются низким кажущимся объемом распределения и периодом полувыведения, составляющим несколько часов.
- Метаболизация. Сукцинилхолин быстро метаболизируется, главным образом плазменной псевдохолинэстеразой, до сукцинилмонохолина и холина. Сукцинилмонохолин как недеполяризующий блокатор примерно в 20 раз менее активен, чем сукцинилхолин. Он может накапливаться и вызывать тяжелое апноэ у пациентов с нарушенной почечной функцией. Примерно 2 — 10 % выводится с мочой в неизмененном виде.
- Токсичность. Применение сукцинилхолина у пациентов с генетически детерминированной атипичной псевдохолинэстеразой или у тех, кто получал холинэстеразные ингибиторы, чревато продолжительным апноэ.
е) Маркировка миорелаксантов. Маркировка выпускаемого фирмой Burroughs-Wellcome суксаметония хлорида (препарата Anectine) недавно была изменена с учетом сообщений о гиперкалиемии и остановке сердца у внешне здоровых педиатрических пациентов. Листовка, вкладываемая в коробку, теперь гласит: "Сукцинилхолин (суксаметония хлорид) противопоказан детям и подросткам во всех случаях, кроме неотложной трахеальной интубации или иного экстренного обеспечения проходимости дыхательных путей".
Однако применение этого средства не возбраняется в "других обстоятельствах, когда (по мнению врача) необходимо экстренно обеспечить проходимость дыхательных путей", например у пациентов с полным желудком.
ж) Взаимодействие миорелаксантов с лекарствами. Средства, изменяющие эффект миорелаксантов, могут действовать проксимальнее нервно-мышечного синапса в центральной нервной системе или в кровотоке, в зоне этого синапса или дистальнее него на уровне мембраны мышечной клетки\. В синаптической зоне они влияют либо на нервное окончание, либо на постсинаптиче-скую мембрану.
Средства, взаимодействующие с недеполяризующими миорелаксантами:
- Антибиотики. Антибиотики, например аминогликозиды (амикацин, дигидрострептомицин, гентамицин, канамицин, стрептомицин, тобрамицин) и полипептиды (полимиксина А, В и С), не только потенцируют действие недеполяризующих миорелаксантов, но и сами по себе вызывают нервно-мышечную блокаду. Тетрациклины также обладают слабыми свойствами нервно-мышечных блокаторов и потенцируют недеполяризующие миорелаксанты.
- Анестетики для внутривенного введения. Кетамин потенцирует действие альфа-тубокурарина, но не панкурония. Мидазолам усиливает индуцированную векуронием блокаду. С другими внутривенными анестетиками существенного взаимодействия почти нет. Хроническое применение трициклических антидепрессантов может предрасполагать пациента, получающего панкуроний, к желудочковой тахикардии.
- Диуретики. У человека фуросемид в дозе 1 мг/кг облегчает снятие вызванной панкуронием блокады. Высокие дозы этого диуретика могут противодействовать индуцируемой панкуронием блокаде у нейрохирургических пациентов.
- Бета-блокаторы. Бета-блокаторы противодействуют связыванию ацетилхолина с постсинаптической мембраной. Они могут усилить или демаскировать миастению и индуцировать миастенический синдром.
- Антиаритмические средства. У человека прокаинамид обостряет миастению и индуцирует мышечную слабость у здоровых индивидов. d-Tyбокурариновая нервно-мышечная блокада у кошки может усилить это его действие на 25 %. Хинидин усиливает блокаду, вызываемую недеполяризующими миорелаксантами.
- Блокаторы кальциевых каналов. Верапамил и нифедипин потенцируют нервно-мышечную блокаду, индуцируемую d-тубокурарином, панкуронием, атракурием и векуронием.
- Сульфат магния. Магний потенцирует нервно-мышечную блокаду, создаваемую панкуронием и векуронием. У пациентов, получающих вливания сульфата магния, дозу векурония нужно снижать. Магний ослабляет пресинаптическое высвобождение ацетилхолина, снижает чувствительность постсинаптической мембраны к нему и ослабляет возбудимость мембраны мышечного волокна.
- Метилксантины. Аминофиллин и теофиллин играют роль антагонистов панкурония. Непрерывное вливание аминофиллина может не позволить ему индуцировать нервно-мышечную блокаду. Вероятно, это связано с вызываемым ами-нофиллином ингибированием фосфодиэстеразы, приводящим к повышению уровня циклического аденозинмо-нофосфата и, по-видимому, ацетилхолина.
- Фенитоин. Долговременная терапия фенитоином может создать резистентность к метокурину, панкуронию и векуронию, но не к атракурию. Фенитоин способен на 50 % сократить продолжительность нервно-мышечной блокады. Вероятно, он дает пресинаптический эффект, близкий к производимому недеполяризующими миорелаксантами.
- Карбамазепин. Пациенты, получающие карбамазепин, бывают резистентными к панкуронию. Продолжительность действия панкурония и векурония у них может сократиться на 65 %.
- Карбонат лития. Литий способен потенцировать панкурониевую блокаду и индуцировать миастеническую реакцию. Он ослабляет синтез и выделение ацетилхолина нервными окончаниями.
- Азатиоприн. Азатиоприн выступает в роли относительно слабого и транзиторного антагониста нервно-мышечной блокады.
- Циклоспорин. Циклоспорин в растворителе кремофоре и сам кремофор могут потенцировать нервно-мышечную блокаду, индуцируемую векуронием и атракурием.
- Кортикостероиды. Индуцируемую панкуронием блокаду можно ослабить у пациентов, получающих долговременную стероидную терапию. Кортикостероиды повышают также вероятность пареза при введении вместе со стероидным миорелаксантом, например панкуронием или векуронием.
и) Механизм действия нервно-мышечных блокаторов (миорелаксантов).
- Деполяризующие миорелаксанты:
Сукцинилхолин. Природный нейромедиатор ацетилхолин действует не только на никотиновые рецепторы в нервно-мышечных синапсах и вегетативных ганглиях, но и на мускариновые рецепторы в гладких мышцах, миокарде и экзокринных железах.
Сукцинилхолин, обладая сходной структурой, проявляет активность в тех же самых местах.
Сердце. Брадикардия после первой инъекции сукцинилхолина может быть вызвана стимуляцией парасимпатических ганглиев или мускариновых рецепторов синусово-предсердного узла.
Высвобождение гистамина. Все основные соединения способны разрушать тучные клетки, приводя к высвобождению гистамина. Обычная доза 1 мг/кг может вызвать прилив крови к лицу, бронхоспазм, гипотензию и другие анафилактоидные реакции.
Гиперкалиемия. После сукцинилхолиновой деполяризации возможно небольшое увеличение плазменной концентрации ионов калия (около 0,5 ммоль/л, т. е. 0,5 мэкв/л). Если их уровень достигнет 7 — 8 ммоль/л, не исключены желудочковая фибрилляция и остановка сердца.
Нервно-мышечные эффекты. Возможны фасцикуляции, мышечная боль, миоглобинурия, повышение внугрижелудочного и внутриглазного давления.
- Недеполяризующие миорелаксанты:
Вегетативные эффекты. Большинство недеполяризующих миорелаксантов имеет в молекуле 2 положительно заряженные четвертичные аммонийные группы, которые присоединяются к отрицательно заряженным холинергическим рецепторам, создавая блокаду за счет конкурентного антагонизма с нейромедиатором.
Высвобождение гистамина. Миорелаксанты обычно непосредственно действуют на тканевые мастоциты и приводят к высвобождению ими гистамина без активации антителом или комплементом (анафилактоидная реакция). Выделение гистамина зависит от дозы и скорости введения миорелаксанта. Оно проявляется эритемой верхней части грудной клетки и лица, транзиторным повышением кровяного давления и учащением сердечных сокращений. Возможен бронхоспазм. Тяжелая реакция чревата сосудистым коллапсом.
