Нефопам — это своеобразный синтетический анальгетик с антихолинергическими и симпатомиметическими свойствами. Большинство пациентов после передозировки этого средства выжили, однако известны и летальные исходы. К симптомам отравления относятся эпилептические припадки, тахикардия, повышение давления и гиперрефлексия. Лечение поддерживающее и симптоматическое.
а) Структура и классификация. Нефопам, применяемый в форме гидрохлорида, представляет собой 3,4,5,6-тетрагидро-5-метил-1-фенил-1Н-2,5-бензоксазоуин. Его эмпирическая формула — C17H1l9NO. НС!, а молекулярная масса — 289,8 (CAS No. 1266-9-70-0 для нефопама и 23 327-57-3 для его гидрохлорида).
б) Применение. Нефопама гидрохлорид представляет собой анальгетик для облегчения острой и хронической боли. Он также обладает некоторым антихолинергическим и симптоматическим действием. Химически и фармакологически нефопам заметно отличается от прочих анальгетиков.
в) Лекарственные формы. Выпускаются таблетки нефопама гидрохлорида по 30 мг и его раствор для инъекций в ампулах по 1 мл с дозой 20 мг/мл.
г) Терапевтическая доза. Обычная пероральная дозировка составляет 30—90 мг три раза в день.
д) Токсичная доза. Женщина в возрасте 19 лет, принявшая внутрь 1,8 г нефопама, выжила. У одной женщины в возрасте 17 лет после пероральной дозы 720 мг нефопама никаких явных реакций не наблюдалось. У женщины в возрасте 30 лет прием 40 таблеток (1200 мг) обусловил рвоту, синусовую тахикардию, а затем эпилептические припадки, но она была выписана уже через два дня.
Женщине в возрасте 40 лет, принявшей 25 таблеток (750 мг), были назначены инфузионная терапия и бензодиазепины для купирования эпилептических припадков. Ее тоже выписали через два дня. Один пациент после передозировки умер, а еще несколько человек скончались, приняв неизвестное количество таблеток этого средства.
Структурные формулы дифенгидрамина (а), орфенадрина (b) и нефопама (с).
д) Токсикокинетика. Всасывание. Абсолютная биодоступность пероральной формы нефопама близка к 25 %. После приема внутрь дозы 60 мг здоровыми испытуемыми пик концентрации лекарства в крови, варьирующий от 29 до 67 нг/мл, достигается примерно за 2 ч.
Близкий максимальный уровень наблюдается по прошествии примерно 1,5 ч с момента введения 20 мг внутримышечно. Около 75 % нефопама связывается с белками. Обычный терапевтический диапазон плазменных концентраций составляет 50—100 нг/мл. У одного пациента пероральная доза 60 мг за 2 ч привела к пиковому уровню в плазме 99 нг/л.
Распределение. Кажущийся объем распределения нефопама приближается к 10 л/кг.
Выведение. Три главных пути метаболизации этого соединения — N-деметилирование, глюкуронидирование N-деметилированного метаболита и N-окисление. Метаболиты болеутоляющими свойствами не обладают. Биотрансформация нефопама идет весьма интенсивно. Через почки выводятся почти исключительно его производные, и лишь менее 5 % в исходной форме. Период полувыведения после перорального приема и внутривенной инъекции составляет от 3 до 8 ч (в среднем 4 ч). Его начальная фаза длится примерно 4—5 ч, а заключительная — от 10 до 11 ч.
Механизм действия. Несмотря на химическое и фармакологическое отличие нефопама от наркотических и противовоспалительных агентов, по силе он всего в 5—2 раза уступает морфину. Механизм действия неизвестен.
е) Клиническая картина отравления нефопамом. При передозировке нефопама возможны большой эпилептический припадок, синусовая тахикардия, метаболический ацидоз, апноэ и кома. Изучение нескольких случаев показывает, что для неврологической симптоматики типичны, по-видимому, припадки, галлюцинации и ажитация, тогда как тахикардия с гипердинамическим синдромом представляет собой основное сердечно-сосудистое осложнение.
У 10—30 % пациентов при хроническом применении нефопама наблюдаются тошнота, потливость и седативный эффект.
Девять из десяти изученных пациентов с передозировкой нефопама выздоровели после стандартного поддерживающего лечения.
ж) Лабораторная диагностика отравления нефопамом. Аналитические методы. Применяется газожидкостная хроматография с пламенно-ионизационным детектором. Чувствительность этого метода, анализирующего образцы плазмы объемом 2 мл, составляет 20 нг/мл.
Уровни в крови. У одной женщины в возрасте 30 лет наблюдались эпилептические припадки, почечная недостаточность и остановка сердца. Она умерла через 19 ч. Концентрация нефопама в ее крови составляла 1,2 мкг/мл. Наркоман в возрасте 18 лет обнаружен мертвым с уровнем нефопама в крови 3,8 мкг/мл. У женщины в возрасте 21 года, скончавшейся вследствие приема внутрь неизвестного количества таблеток этого лекарства, его плазменная концентрация при вскрытии через 15—18 ч после смерти составляла 31,7 мкг/мл, а печеночная — 360 мкг/г.
Женщина в возрасте 46 лет умерла, проглотив неизвестное количество таблеток нефопама; при вскрытии его уровень у нее в крови был 15,5 мкг/мл. У женщины 44 лет, принявшей перорально 1,8 г нефопама, наблюдались потливость, сонливость и гиперрефлексия. Затем развилась тахикардия и случился большой эпилептический припадок. Плазменные концентрации нефопама составляли 3,8 мкг/мл через 3 ч и 0,9 мкг/мл через 19 ч.
з) Лечение отравления нефопамом. Обычно пациенты выздоравливают после симптоматического и поддерживающего лечения. Поскольку специфические антидоты для нефопама не известны, основные меры направлены на скорейшее удаление проглоченного вещества из пищеварительного тракта путем промывания желудка (с защитой трахеи) и подавление судорог и галлюцинаций (по-видимому, эффективен диазепам).
Для купирования сердечно-сосудистых осложнений бывает полезна бета-блокада. Быстро введенная водная суспензия 50—100 г активированного угля связывает до 95 % пероральной дозы (до 10 г) при желудочном значении рН. Индукция рвоты и промывание желудка вряд ли более эффективны. Ввиду сильного связывания нефопама с плазменными белками и его большого объема распределения гемодиализ и гемоперфузия, скорее всего, пользы не принесут.
