Налмефен — это производное налтрексона (Revex), являющееся чистым опиатным антагонистом без агонистических свойств. По-видимому, это соединение действует дольше, чем налоксон, и проявляет более сильный, чем он, антагонизм в отношении трех главных типов опиоидных рецепторов.
О случаях передозировки налмефена неизвестно, однако следует учитывать возможность налоксоноподобной катехоламиновой стимуляции, чреватой аритмиями и гипертензией. Лечение передозировки, вероятно, будет симптоматическим и поддерживающим.
а) Применение. В связи с продолжительным действием препарат налмефен (налметрен) потенциально предпочтительнее налоксона. Следует ожидать меньших осложнений, вызываемых флюктуациями ясности сознания (например, седатации, аспирации, скрытой дыхательной недостаточности).
Меньше риск ренаркотизации у пациентов, покидающих отделение "скорой помощи" вопреки советам врача вскоре после прихода в сознание. Поддерживающие вливания требуются намного реже, т. е. не нужно рассчитывать их скорость и следить за работой капельницы в загруженном работой отделении.
При передозировках пропоксифена и метадона, периоды полужизни которых больше, чем у налоксона, возможны пролонгированные опиатные эффекты. Пиковые плазменные уровни пентазоцина, дифеноксилата и некоторых других наркотиков достигаются позже, чем для героина, и намного запаздывают по сравнению с налоксоновым.
Печеночная и почечная недостаточность, а также необычно высокие дозы опиатов могут продлить их токсичность. Внутривенное введение 0,5 или 1,0 мг налмефена ликвидирует эту токсичность быстро, полностью и по крайней мере на 4 ч.
б) Терапевтическая доза. Однократная пероральная доза 50 мг налмефена полностью блокирует индуцируемые фентанилом (2 мкг/кг внутривенно) дыхательную недостаточность, аналгезию и субъективные эффекты на срок до 48 ч. Внутривенное введение 0,4 мг налмефена, по-видимому, эффективно противодействует вызываемому морфином угнетению дыхания.
Доза 1 мг внутривенно, вероятно, более надежно, чем налоксон, снимает меперидиновую седатацию на срок до 240 мин после применения антидота. Налмефен хорошо переносится при внутривенном введении в количестве до 24 мг, не изменяя жизненно важных параметров.
Пероральная доза 50 мг полностью исключает эффекты внутривенного употребления опиатов в течение 48 ч. Однократное применение 1 мг налмефена предупреждает угнетение дыхания, вызванное внутривенным введением фентанила, на срок до 4 ч, а доза 2 мг — на протяжении 8 ч.
в) Токсикокинетика отравления налмефеном:
- Всасывание. В отличие от налоксона с его периодом полужизни в плазме 1—2 ч налмефен активен как при пероральном, так и при парентеральном применении, а его период полужизни в плазме составляет 8—9 ч, т. е. примерно как у налтрексона.
Период полужизни в сыворотке составляет 10—12 ч по сравнению с 63 мин у налоксона. Несмотря на такое медленное выведение, 1,0 мг налмефена предупреждает угнетение дыхания после фентаниловой провокации только в течение 4 ч, а 2,0 мг — не более 8 ч. Если употреблен наркотик с длительностью действия 4 ч, 1,0 мг налмефена должно хватить для купирования на этот срок угнетения дыхания и седативного эффекта.
- Распределение. Объем распределения после внутривенного введения 0,5—2,0 мг налмефена колеблется от 9,1 до 11,2 л/кг.
- Выведение. В одном исследовании после внутривенного введения 0,5 мг налмефена период его полувыведения составил 9,5 ч, после 10 мг — 7,8 ч, а после 2 мг — 2,9 ч.
г) Механизм действия. Налмефен не вызывает у лиц, злоупотребляющих опиатами, эффектов мю-агониста (т. е. морфиноподобного действия). Его свойства чисто антагонистические. На уровне мю-рецепторов он в 4 раза сильнее налоксона при острой интоксикации и эффективнее, чем налоксон, блокирует также каппа-рецепторы.
Мю-рецепторы отвечают за "морфиноподобные" реакции, опосредуя супраспинальную аналгезию, угнетение дыхания, миоз, физическую зависимость и эйфорию. Каппа-рецепторы обусловливают спинальную аналгезию, миоз, седативный эффект и ограниченное угнетение дыхания.
д) Клиническая картина. Налмефен иногда вызывает головокружение, повышенную утомляемость и вялость, возбуждение, раздражительность, мышечное напряжение и "чувство похмелья", независимое от дозы. Самый обычный симптом после его введения — сонливость. К другим отрицательным эффектам относятся миалгия, артралгия, тошнота, паранойя и парестезия.
Пероральный прием налмефена не вызывает типичных морфиноподобных реакций, поэтому злоупотребление им очень маловероятно. Возможно, он может приводит к опиатной абстиненции у пациентов с зависимостью (как и налоксон), но это еще не доказано.
При введении 5—40 мг налмефена пациентам с первичным билиарным циррозом печени все они испытали сильные симптомы опиоидной абстиненции. Зуд прошел, слабость уменьшилась, а плазменный уровень билирубина несколько снизился. У всех отмечены анорексия, тошнота, коликообразная боль в животе и запор.
