Морфин — это алкалоид, фенантреновое производное опия. Плазменные уровни этого вещества после его введения в организм разными путями в дозах 5 и 20 мг показаны на рисунке ниже.
а) Токсикокинетика морфина:
- Выведение. Периоды полужизни морфина, морфин-3-глюкуронида (МЗГ) и морфин-6-глюкуронида (М6Г) равны 15, 11 и 13 ч соответственно. После перорального приема терминальная фаза периода полужизни норморфина составляет 24 ч.
Период полувыведения морфина обратно пропорционален гестационному возрасту: 9,3 ч у недоношенного новорожденного и 6—7 ч у доношенного.
Кривые зависимости плазменной концентрации от времени для перорального и внутривенного введения морфина демонстрируют отношения М6Г : морфин около 2,6 и МЗГ : морфин — более 30.
- Метаболизация. Конъюгация морфина с образованием его глюкуронидов происходит быстро, и у большинства индивидов М6Г и МЗГ выявляются в плазме уже через 5 мин после введения дозы. Средние плазменные уровни этих метаболитов превосходят концентрацию морфина через 0,5 и 0,1 ч соответственно и затем все время остаются выше нее.
Недавно продемонстрирована фармакологическая активность М6Г; вместе с другими данными это явно предполагает, что большинство клинических эффектов морфина при его пероральном (или ином внутрикишечном) применении опосредовано этим метаболитом. Вероятно, с ним же связаны и многие эффекты парентерального введения морфина.
Морфин-6-глюкуронид, по-видимому, в 10—20 раз сильнее действует на центральную нервную систему, чем исходное лекарство. После перорального приема одной дозы последнего отношение М6Г: морфин составляет 3:1. При хроническом приеме внутрь это отношение, скорее всего, намного выше (порядка 6:1).
б) Механизм действия. Морфин метаболизируется в печени до 2- и 6-глюкуро-нида, которые связываются с опиатными рецепторами. М6Г обладает более сильным обезболивающим действием, чем исходное лекарство, а МЗГ выступает в роли антагониста М6Г в опытах на животных.
Аналгезическая реакция пациента на морфин, по-видимому, зависит от отношения МЗГ:М6Г, причем собственно за аналгезию отвечает именно последний конъюгат. При некоторых парадоксальных болях (ноцицептивная боль, не реагирующая на морфин) это отношение гораздо выше нормы (обычно 45:1), т. е. М6Г образуется по сравнению с его антагонистом МЗГ меньше, чем в типичных случаях. Такие результаты, впрочем, считаются предварительными и требуют клинического подтверждения.
Средние концентрации в крови героина, 6-ацетилморфина (6-АМ) и морфина после введения героина гидрохлорида в нос (в/н) и внутримышечно (в/м).
в) Лабораторные данные отравления морфином:
- Поедание макового семени. Употребление в пищу хлебобулочных изделий "с маком" (т. е. с маковым семенем) может обусловить положительный результат скрининга на опиаты. Это связано с присутствием морфина и кодеина, а также других натуральных продуктов (например, фенантрена или бензилизохинолина) главным образом на поверхности недостаточно промытых семян.
О-6-моноацетилморфин (6-МАМ) быстро образуется в ходе печеночной катаболизации героина (диацетилморфина) и в небольшом количестве выделяется с мочой. 6-МАМ не обнаруживется в ней после перорального приема кодеина, морфина и макового семени. Таким образом, его присутствие в моче можно считать юридическим свидетельством употребления либо самого этого соединения, либо героина.
Анализ мочи на 6-МАМ важен для исключения потребления макового семени как причины "ложноположительного" результата иммунологического скрининга на опиаты, поскольку это соединение отсутствует в семенах мака и в моче после их поедания \9\. Кодеин метаболизируется до морфина. Употребление лекарств, содержащих кодеин, может привести к положительному результату иммунологического скрининга на опиаты.
Одновременно выявление 6-МАМ, морфина, кодеина и других опиатов можно провести методом газовой хроматографии — масс-спектрометрии, чувствительность которого в отношении всех этих веществ близка к 10 нг/мл.
Через 2—6 ч после поедания хлебобулочных изделий, содержащих 25 мг макового семени, уровень морфина в моче составлял от 0,0 до 300,0 нг/мл. Никаких отклонений в размере зрачков, температуре тела, частоте пульса, нистагме, а также при стандартных анализах на наркотическую интоксикацию не обнаружено. Анализ мочи можно проводить на приборе Syva ETS с пороговым уровнем для опиатов 300 нг/мл.
Таким образом, потребление большого количества макового семени не ведет к симптомам опиатного отравления, хотя и не исключен положительный результат наркологического скрининга. Содержание морфина в семенах мака варьирует от 450 мкг/r (белые семена) до 30 мкг/г (черные семена). Прием внутрь 1 г белых семян ведет к положительному результату скрининга мочи на опиаты. Потребление маковых рулетов с 2 г австралийских семян (содержание морфина 108 мкг/г) привело через 24 ч к экскреции общих опиатов на уровне ниже 150 нг/мл.
После приема внутрь 15 г семян (содержание морфина 159 мкг/г) концентрация общего морфина была выше 300 нг/мл в течение примерно 24 ч с максимальными уровнями 2010 нг/мл и 78 нг/мл для морфина и кодеина соответственно через 9 ч после потребления. Употребление в пищу трех бубликов с маком обусловило концентрации кодеина и морфина в моче соответственно 214 и 2797 нг/мл через 3 ч и 16 и 676 нг/мл через 22 ч.
- Исключение факта приема внутрь маковых семян. Критерии, позволяющие исключить маковое семя как единственный источник морфина и кодеина в моче, следующие.
1. Уровень кодеина выше 300 нг/мл.
2. Соотношение морфин:кодеин меньше 2 (это говорит об употреблении кодеина).
3. Высокий уровень морфина (более 1000 нг/мл/л) в отсутствие кодеина. (После поедания макового семени и увеличения уровня морфина не менее 100 нг/мл все пробы мочи содержат выявляемые концентрации кодеина выше 25 нг/мл. Однако большинство лабораторий не докладывает о его уровнях, если они ниже 300 нг/мл.)
4. Концентрация морфина выше 5000 нг/мл (хотя Meneely предлагает более высокие значения). (Присутствие 6-МАМ также позволяет исключить маковое семя как источник опиатов.).
г) Лечение отравления морфином. Лечение аналогично проводимому при передозировке других наркотических средств.
Средние плазменные концентрации морфина (М), морфин-6-глюкуронида (М6Г) и морфин-3-глюкуронида (МЗГ) у семи здоровых добровольцев, получивших однократно 5 мг морфина внутривенно и 20 мг перорально.
В/м — внутримышечно; п/к — подкожно; q — через каждые (например, q 3—4 ч — через каждые 3—4 ч).
* Опубликованные данные относительно эквианалгезических доз, т. е. эквивалентных по аналгезическому эффекту определенной дозы морфина, варьируют.
Критерием для каждого пациента служит клинический эффект, и в зависимости от него необходима корректировка дозы. Поскольку полной перекрестной толерантности между этими средствами не существует, при смене лекарства обычно следует начинать с более низкой, чем эквиваналгезическая, дозы и снова корректировать дозировку в зависимости от реакции больного.
** Рекомендуемые дозы не относятся к пациентам с почечной, печеночной недостаточностью или другими нарушениями, влияющими на метаболизацию и фармакокинетику лекарств.
*** Для морфина, гидроморфона и оксиморфона ректальное введение служит альтернативой для пациентов, неспособных к пероральному приему; эквианалгезические ректальные дозы могут отличаться от приведенных в таблице в связи с иной фармакокинетикой.
Используется также чрескожная форма фентанила; переводной коэффициент относительно однократной дозы морфина не определен. Для соответствующих расчетов пользуйтесь вкладышем к упаковке с препаратом.
**** Когда вместе с сочетанием опиоид—НСПВС применяется аспирин или ацетаминофен, дозы надо скорректировать с учетом массы тела пациента. Аспирин противопоказан детям с лихорадкой и другими вирусными заболеваниями, поскольку может вызвать синдром Рейе.
***** Дозы кодеина выше 65 мг часто неприменимы, поскольку аналгезия с повышением дозы уменьшается ступенчато, а тошнота, запор и другие побочные эффекты усиливаются непрерывно.
