Отравление мизопростолом (Cytotec) и его побочные эффекты
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) могут вызвать острое кровотечение верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Желудок при этом поражается сильнее, чем двенадцатиперстная кишка. Такое кровотечение чревато летальным исходом, особенно в преклонном возрасте. Опасные для жизни осложнения индуцированного НСПВС кровотечения пищеварительного тракта внезапно поражают до 60 % пациентов.
НПВС ингибируют синтез простагландинов. Дефицит последних в слизистой желудка может способствовать ее повреждению теми же самыми лекарствами из-за ослабления ими секреции бикарбоната и слизи. Простагландин Е, подавляет выделение кислоты в желудке, однако неэффективен при пероральном приеме, отличается короткой продолжительностью действия и дает нежелательные побочные эффекты.
Мизопростол (Cytotec) представляет собой аналог простагландина Е1, характеризующийся повышенной пероральной активностью и пролонгированным действием, которое более избирательно. Однако НСПВС могут индуцировать язву желудка и желудочно-кишечное кровотечение даже у пациента, принимающего мизопростол.
Его препарат содержит примерно равные количества двух диастереомеров, представленных L- и D-энантиомерами. Это водорастворимая, вязкая жидкость. Передозировка мизопростола приводила к гибели плода и другим системным симптомам. Пациенты выздоравливали, получив симптоматическое и поддерживающее лечение.
а) Применение. Мизопростол утвержден Управлением США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) специально для профилактики индуцируемой НСПВС язвы желудка у пациентов с высоким риском ее осложнений, например у пожилых людей и при наличии другого изнуряющего заболевания, а также при высокой вероятности изъязвления желудка: в частности, когда оно присутствует в анамнезе..
б) Терапевтическая доза. Для профилактики индуцированной НСПВС язвы желудка взрослым обычно назначают 200 мкг мизопростола перорально 4 раза в сутки. Его принимают в течение всего курса терапии этими средствами.
в) Токсичная доза. Доза мизопростола, равная 1600 мкг/сут, вызывала лишь небольшой желудочно-кишечный дискомфорт. Женщина в возрасте 19 лет на 31-й неделе беременности приняла примерно 30 таблеток по 200 мкг (6 мг) и вдобавок 4 таблетки трифлуоперазина по 2 мг. Плод не выжил, а сама она выздоровела. Женщина в возрасте 71 года, случайно проглотившая 15 таблеток мизопростола по 200 мкг (около 3 мг), выздоровела, получив поддерживающее лечение.
г) Летальная доза. Летальная доза для людей не известна.
д) Токсикокинетика мизопростола:
- Биодоступность: 88 %
- Пиковый уровень в плазме: 500 пг/мл (после приема 400 мкг перорально)
- Время достижения пикового уровня в плазме: менее 30 мин
- Объем распределения: 12 л/кг
- Связывание с белками плазмы: 80—90 %
- Период полувыведения: 20—40 мин (метаболизация)
- Активные метаболиты: мизопростоловая кислота
е) Взаимодействие лекарственных средств. Мизопростол не изменяет токсикокинетику одновременно принимаемого ибупрофена, аспирина или диклофенака.
По-видимому, он не препятствует метаболизации многих лекарств, включая диазепам и пропранолол, микросомной ферментной системой цитохрома Р450 в печени.
ж) Беременность и лактация. Мизопростол обладает абортирующими свойствами и противопоказан беременным женщинам. При передозировке на 31-й неделе беременности он через 2 ч после приема привел к рождению мертвого плода с диффузным экхимозом. Хотя известно, что мизопростол индуцирует родовую деятельность, он не считается "безопасным" средством индукции маточного кровотечения и самопроизвольного аборта.
Примерно в половине случаев он с этой точки зрения неэффективен, но может привести к тяжелым порокам развития плода. Введение перорально и/или интравагинально 400—600 мкг, по-видимому, привело к рождению ряда младенцев с мальформацией, заключающейся в локальном дефекте лобной и/или височной части черепа — асимметричном, четко очерченном отверстии в кости и покрывающей ее коже, открывающем твердую мозговую оболочку, через которую просвечивал мозг. Встречаются и мальформации другого типа.
Во Франции пероральный прием 600 мг мифепристона, а через 2 дня после этого 400 мкг мизопростола привел к полному абортированию у 95 из 100 женщин со сроком беременности до 45 дней. У четырех из них абортирование было не полным и потребовало вакуум-аспирации.
В Шотландии аналогичная схема с использованием 200 мг мифепристона и через 48 ч 200—1000 мкг мизопростола привела к полному абортированию в 18 случаях из 21.
Экскретируется ли мизопростол и его кислотный метаболит с грудным молоком, неизвестно.
з) Клиническая картина отравления мизопростолом:
- Передозировка. Могут наблюдаться гипертермия, озноб, одышка и тошнота, а также абдоминальные спазмы, но пациент сохраняет активность, ориентацию и ясность сознания.
- Регулярное применение. Регулярный пероральный прием мизопростола ведет к диарее и спазмам, болям в животе, тошноте и рвоте, делирию, недержанию мочи и головной боли.
и) Лабораторные данные. Аналитические методы. Мизопростол и его главный активный метаболит, мизопростоловая кислота, определяются радиоиммуноанализом с пределом чувствительности 23 нг/л.
к) Лечение отравления мизопростолом. Лечение передозировки мизопростола в основном симптоматическое и поддерживающее. Всех больных, беременные они или нет, необходимо доставлять в отделение неотложной медицинской помощи, где можно провести кардиомониторинг, дать кислород и поставить капельницу.
Необходимо определить уровень сывороточных электролитов, азота мочевины крови, креатинина, глюкозы и креатинкиназы. Газовый состав артериальной крови отслеживают, если налицо симптомы ацидоза или гипоксии. Уровни мизопростоловой кислоты в крови трудно определить, и этот показатель бесполезен, поскольку не позволяет прогнозировать клиническое течение интоксикации. Требуется гинекологическое обследование.
Быстрое всасывание мизопростола и быстрое достижение его пиковой плазменной концентрации (менее чем через 30 мин) снижают эффективность процедур по опорожнению желудка, но если с момента перорального приема прошло мало времени или остаются сомнения по поводу того, что именно проглочено, опорожнение желудка может оказаться полезным. Не противопоказан и активированный уголь, однако данные об его эффективности отсутствуют.
Антидоты мизопростола не известны. Диализ и гемоперфузия вряд ли принесут пользу из-за большого объема распределения. Диарею может облегчить коллоидный препарат псиллиума (из семян Plantago psyllium).