Кетоконазол является синтетическим производным имидазола, структурно близким клотримазолу, миконазолу, тиоконазолу и эконазолу, — первое пероральное противогрибковое средство широкого спектра действия. В США его применяют более 10 лет, а в Великобритании с 1981 г.. Случаев передозировки не известно, однако прием этого лекарства приводил к летальному исходу, обусловленному гепатотоксически-ми реакциями.
а) Терапевтическая доза. Кетоконазол назначают перорально в дозе 400 мг/сут один раз в день при глубоких микозах и 300 мг/сут при хроническом кандидозе кожи и слизистых оболочек или при вызываемом Candida эзофагите. Если глубокие микозы резистентны к дозе 400 мг/сут, применяют 600—800 мг/сут в течение 6—12 мес.
Лечение терапевтическими дозами приводило к летальному исходу, связанному с гепатотоксичностью. Однократный прием внутрь до 1600 мг кетоконазола не сопровождался серьезными признаками интоксикации.
б) Токсикокинетика кетоконазола. Токсикокинетические параметры этого средства приведены в таблице ниже.
в) Взаимодействие лекарственных средств. При пониженной кислотности желудочного сока кетоконазол всасывается плохо. Его всасывание ослабляют циметидин (Tagamet), ранитидин (Zantac), фамотидин (Pepcid) и низатидин (Axid). Применение кетоконазола одновременно с рифампином (Rifadin, Rimactane) заметно снижает эффективность обоих этих лекарств. Кетоконазол способен усиливать действие пероральных антикоагулянтов, токсичность циклоспорина (Sandimmune) и кортикостероидов.
Когда его используют вместе с фенитоином, сывороточные концентрации обоих агентов могут отклоняться от ожидаемых значений. С алкоголем не исключена "дисульфирамоподобная" реакция. Наблюдалось транзиторное повышение уровня хинидина. Кетоконазол приводит к увеличению концентрации триазолама.
г) Беременность и лактация. При введении крысам в первой трети беременности кетоконазол действует эмбриотоксически. Адекватных контролируемых исследований, касающихся применения лекарства беременными женщинами, не проводилось. Вероятно, оно проникает у человека в грудное молоко, поэтому во время терапии лучше воздержаться от грудного вскармливания, пока не будет определено, что это безопасно. В США кетоконазол отнесен Управлением FDA к категории С средств для беременных.
* Абсолютную биодоступность не определяли из-за отсутствия препаратов, пригодных для внутривенного введения.
Приведенные величины соответствуют относительной биодоступности их пероральных растворов у нормальных лиц.
** Средний кажущийся объем распределения миконазола в одном исследовании с участием нормальных лиц составлял 1474 л на 1 кг массы тепа.
*** Кажущийся объем распределения у людей не оценивали в связи с отсутствием препаратов, пригодных для внутривенного введения. У собак он составляет для кетоконазола и итраконазола 0,87 и 17 л/кг соответственно.
**** Выведение зависит от дозы. При повышении суточных доз терминальный период полувыведения может удлиняться.
д) Механизм действия. Вероятно, кетоконазол действует на грибы, ингибируя биосинтез эргостерола, главного стерола их клеточных мембран.
Возможно также, что он подавляет синтез холестерола в клетках млекопитающих. Он также влияет на цитохромы Р450 в различных органах (яичках, яичниках, почках, печени).
е) Клиническая картина отравления кетоконазолом. Хроническое применение кетоконазола может привести к анорексии, тошноте или рвоте, зуду, сыпи и головокружению. После приема первой дозы изредка возникает анафилаксия. Поскольку кетоконазол, скорее всего, нарушает функцию гонад, он может снижать концентрацию тестостерона, что ведет к гинекомастии, ослаблению либидо, импотенции у мужчин и нерегулярным менструациям у женщин.
Высокие дозы средства способны снизить плазменный уровень кортизола. При использовании кетоконазола наблюдались адреналовый криз, опосредованная IgG гемолитическая анемия и гипогликемия.
Когда большие дозы этого агента (400 мг перорально каждые 6—8 ч) применяют для лечения рака простаты, возможна индукция гипертензии вследствие повышения уровня минералокортикоидов. С терапией кетоко-назолом нечасто сочетаются галлюцинации, вероятно, говорящие о его проникновении в центральную нервную систему. Примерно у 1 из 15 000 пациентов развивается тяжелая гепатотоксичность.
Гепатит, связанный с применением кетоконазола, обычно проходит при отмене лекарства. При хроническом применении средства случались летальные исходы, которым предшествовали желтуха и другие симптомы гепатита. Интересно, что в организме собак среди многих метаболитов кетоконазола выявляют ацетаминофен.
ж) Лабораторные данные отравления кетоконазолом:
- Аналитические методы. Сывороточный и плазменный уровни кетоконазола определяют с помощью биотестов и более чувствительных методов жидкостной хроматографии высокого разрешения.
- Уровни в крови. У здорового человека после однократного приема внутрь 200 или 400 мг кетоконазола его пиковая сывороточная концентрация наблюдается через 2 ч и достигает 8 мкг/мл. После приема 800—1200 мг/сут отмечались более высокие уровни. Через 24 ч лекарство в крови не выявляется.
з) Лечение отравления кетоконазолом:
- Стабилизация состояния. По-видимому, при большинстве острых передозировок кетоконазола достаточно поддерживающей симптоматической терапии, включая обеспечение жизненно важных функций (дыхательные пути, вентиляция, кровообращение) и введение количества жидкости, необходимого для сохранения диуреза на уровне 3—6 мл/кг в 1 ч. Осторожность при этом требуется в связи с возможностью перегрузки организма водой и развития отека легких.
- Очистка пищеварительного тракта. Клинических данных о пользе рвоты и промывания желудка нет.
- Усиление выведения. Поскольку большая часть кетоконазола метаболизируется и с мочой выводится мало исходного лекарства, экстракорпоральные методы очистки организма малоэффективны.
- Антидоты кетоконазола. Антидоты не известны. Хотя у животных в качестве метаболита обнаружен ацетаминофен, исследований, подтверждающих его присутствие у человека, не проводилось и клинических данных о пользе N-ацетилцистеина на сегодняшний момент нет.
- Поддерживающая терапия. Если печеночная и почечная функция, судя по результатам анализа, в норме и нет признаков поражения гонад, надпочечников, гипогликемии, гемолитической анемии, гипертензии и аномалий центральной нервной системы, пациента можно выписывать после 24-часового мониторинга сердечно-сосудистой системы и водно-электролитного баланса. Возможно, накопление дополнительного клинического опыта приведет к изменению данного подхода.
* Это взаимодействие с большой вероятностью будет важным для большинства пациентов, судя по результатам контролируемых исследований или многочисленных клинических наблюдений.
Если совместного применения указанных лекарств избежать нельзя, необходимо следить за их плазменными концентрациями и по мере возможности корректировать дозы.
** Судя по результатам контролируемых исследований и небольшому количеству клинических наблюдений, это взаимодействие важно для относительно небольшой доли пациентов.
В принципе рекомендуется следить за плазменными концентрациями лекарств и корректировать дозы.
Видео фармакологические, побочные эффекты противогрибковых препаратов (антимикотиков)
