Гризеофульвин представляет собой пероральный фунгистатический антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvin и эффективный при лечении дерматофитий. Он применяется уже несколько десятилетий и лишь в последнее время был дополнен имидазолами (кетоконазолом, итраконазолом, флуконазолом). Распространенность отрицательных реакций на терапевтические дозы очень низка, а сообщений о передозировках в медицинской литературе нет.
Интерес к гризеофульвину, который утратил бы свое значение с появлением имидазольных средств, сохраняется благодаря его использованию для лечения ряда негрибковых заболеваний, включая синдром Рейно, прогрессирующий системный склероз, красный плоский лишай, грибовидный микоз, опоясывающий лишай, эозинофильный фасциит и контагиозный моллюск. Хотя Управление FDA пока не утвердило его в качестве средства для терапии этих патологий, область его применения может существенно расшириться уже в ближайшие годы.
а) Терапевтическая доза. Взрослым обычно назначают 0,5—1 г/сут мелкодисперсного гризеофульвина и 330—750 мг/сут ультрадисперсного. Педиатрические дозы составляют соответственно 10—11 мг/кг в сутки и 73 мг/кг в сутки. Токсичная и летальная дозы для человека не установлены.
б) Токсикокинетика отравления гризеофульвином:
- Взаимодействие лекарственных средств. Алкоголь. Прием гризеофульвина вместе с алкоголем чреват тахикардией и приливом крови к лицу.
Фенобарбитал. Это средство снижает концентрацию гризеофульвина в крови.
Кумариновые антикоагулянты. Прием гризеофульвина ослабляет эффективность варфарина.
Оральные контрацептивы. Применение одновременно с оральными контрацептивами может усилить метаболизацию эстрогенного компонента последних и привести к аменорее, учащению прорывных кровотечений и снижению эффективности контрацепции.
в) Беременность и лактация. Возможно, гризеофульвин токсичен для человеческого плода.
г) Механизм действия. Хотя точный механизм действия гризеофульвина еще не известен, предполагается, что он связан с разрушением митотического веретена грибов и остановкой их роста в М-фазе жизненного цикла.
д) Клиническая картина отравления гризеофульвина. Терапевтическое применение может обусловить головную боль, тошноту, рвоту, анорексию, абдоминальные спазмы, метеоризм и диарею. К аллергическим реакциям на гризеофульвин, которые чреваты летальным исходом, относятся крапивница, многоформная эритема, ангионевротический отек и состояние, напоминающее сывороточную болезнь. Изредка наблюдаются эритроидная гипоплазия, аллергический интерстициальный нефрит и летальный токсический эпидермальный некролиз.
После применения гризеофульвина отмечалась также стойкая холодовая крапивница, острая аллергическая реакция, часто возникающая при пенициллинотерапии. Наблюдались инвалидизирующие неврологические расстройства, включая головокружение, ухудшение зрения, депрессию, летаргию и бессонницу. В редких случаях возникает опасная для жизни гепатотоксичность. Гризеофульвин может усиливать приступы острой порфирии. Почечная и гемопоэтическая интоксикация при его использовании встречается крайне редко.
Поскольку гризеофульвин продуцируется одним из видов рода Penicillium, нельзя упускать из виду возможность развития перекрестной чувствительности с пенициллинами.
е) Лабораторные данные. Уровни гризеофульвина в крови не коррелируют с его токсическими эффектами.
ж) Лечение отравления гризеофульвином. Данных о специфических методах лечения гризеофульвиновой передозировки нет. Назначают симптоматическую и поддерживающую терапию. После экстренной оценки состояния дыхательных путей, вентиляции и кровообращения основное внимание следует сосредоточить на таких опасных для жизни осложнениях, как аллергические реакции (ангионевротический отек, сывороточная болезнь) и серьезная гематотоксичность.
Лечение аллергических состояний может потребовать инфузионной терапии, мониторинга центрального венозного давления и/или давления заклинивания легочной артерии у пациентов с фоновой сердечно-сосудистой болезнью, электрокардиографического мониторинга, применения адреналина, дифенгидрамина, а также аминофиллина или бета-агонистов по поводу бронхоспазма. Если анафилаксия с гипотензией и брадикардией резистентна к адреналину и энергичной гидратации, следует подумать об использовании дофамина, добутамина или атропина.
Антидоты не известны. Опорожнение желудка при защите дыхательных путей может быть полезным. Свидетельств эффективности активированного угля, слабительных средств и экстракорпоральных методов очистки организма нет.
з) Поддерживающая терапия лечения отравления гризеофульвином. При серьезных почечных, гепатотоксических, гемопоэтических или аллергических реакциях необходима госпитализация и, по показаниям, наблюдение в отделении интенсивной терапии с мониторингом дыхательной и сердечно-сосудистой функций. После стабилизации работы почек, печени и кроветворной системы пациента можно выписать, если его прочие жизненно важные показатели нормальны, неврологических расстройств нет и неизбежного рецидивирования аллергических реакций не ожидается. Впрочем, рекомендуется следить за перечисленными параметрами и после выписки.
Видео фармакологические, побочные эффекты противогрибковых препаратов (антимикотиков)