Отравление дифлюканом (флуканазолом) и его побочные эффекты
Флуконазол (Diflucan) представляет собой синтетическое производное бистриазола и отличается от других азолов своей токсикокинетикой, а также характером токсичности. Это один из новейших представителей семейства азолов, созданный для лечения системных микозов. Он применим перорально и парентерально, растворим в воде, имеет длительный период полужизни в сыворотке и слабое сродство к белкам, хорошо проникает в цереброспинальную жидкость. Опубликованных данных о передозировке у человека нет. В одном случае после применения флуконазола отмечался летальный некроз печени.
а) Терапевтическая доза дифлюкана. Пациентам с почечной гипофункцией рекомендуются пониженные дозы. Минимальная доза не установлена.
б) Токсикокинетика дифлюкана (флуканазола):
- Выведение. Флуконазол практически полностью выводится почками. При понижении скорости клубочковой фильтрации даже без значительных изменений кажущегося объема распределения период полужизни (обычно около 30 ч) лекарства увеличивается, что требует адекватного уменьшения дозы. У пациентов с тяжело больными почками гемодиализ снижает сывороточную концентрацию флуконазола во время проведения этой процедуры в среднем на 48 %.
Токсикокинетические параметры лекарства приведены в таблице ниже.
в) Взаимодействие лекарственных средств. Когда флуконазол применяют одновременно с циметидином, всасывание, площадь под кривой концентрации и средняя максимальная концентрация первого средства практически не меняются. Взаимодействие с другими лекарствами, в том числе с пероральными противогрибковыми азолами, представлено в таблице ниже.
г) Беременность и лактация. Адекватных контролируемых исследований применения флуконазола беременными женщинами не проводили. Это лекарство достигает в грудном молоке концентраций, которые в принципе могут быть вредны для младенца.
д) Механизм действия. Азольные противогрибковые средства препятствуют превращению ланостерола в эргостерол, главный стирол клеточных мембран грибов. Флуконазол, связываясь с грибным цитохромом Р450, ингибирует деметилазу, участвующую в синтезе эргостерола.
е) Клиническая картина отравления дифлюканом (флуканазолом). Применение флуконазола сочеталось с дискомфортом в животе, тошнотой и, реже, с признаками гепатотоксичности. Очень редко наблюдается тяжелая кожная сыпь, зарегистрировано два летальных случая некроза печени. Отмечались головокружение, головная боль, сонливость, делирий/кома, психиатрические расстройства, недомогание, утомляемость и припадки. Изредка сообщается о лихорадке, отеке, плевральном выпоте, олигурии, артралгии/миалгии и плохой подвижности пальцев.
Алопеция обычно сочетается с повышенными дозами флуконазола (400 мг/сут), применяемыми не менее 2 мес. Этот эффект бывает сильно выражен, но волосы вновь отрастают после прекращения терапии или существенного снижения суточной дозы лекарства.
ж) Лабораторные данные отравления дифлюканом (флуканазолом):
- Аналитические методы. Флуконазол определяют с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения.
- Уровни в крови. Максимальная сывороточная концентрация флуконазола после перорального приема 200 мг этого вещества составляет 3,43 ± 0,67 мкг/мл, а среднее время ее достижения - 4 ч.
- Аномалии. Наблюдались эозинофилия, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гипокалиемия, требующая заместительного введения калия и/или отмены флуконазола, повышение концентрации мочевинного азота крови, сывороточных уровней креатинина, билирубина и трансаминаз.
з) Лечение отравления дифлюканом (флуканазолом):
- Стабилизация состояния. Об острой токсичности флуконазола у человека информация ограничена. При острой передозировке необходимо поддерживающее и симптоматическое лечение. Данных в пользу промывания желудка нет.
Если наблюдаются клинические симптомы передозировки, пациента необходимо наблюдать в стационаре как минимум 24 ч. Если в первые 8 ч после приема внутрь признаков передозировки или каких-либо необъяснимых аномалий не возникает, пациента можно выписывать. За состоянием дыхательных путей, вентиляции и кровообращения надо следить до прояснения у пациента сознания, нормализации дыхания и стабилизации прочих показателей.
- Очистка пищеварительного тракта. Возможно, полезны активированный уголь и слабительные средства, но специальными исследованиями это не подтверждено.
- Усиление выведения. Поскольку большая часть флуконазола выводится почками в исходном состоянии, при серьезных передозировках в принципе полезен гемодиализ. Данных о положительном эффекте форсированного диуреза, перитонеального диализа, обменного переливания крови, гемоперфузии через активированный уголь или ионообменные смолы, плазмафереза и полного промывания кишечника нет.
- Антидоты дифлюкана (флуканазола). Антидоты не известны.
- Поддерживающая терапия. Необходимо наблюдение по поводу возможных клинических или лабораторных признаков почечной или печеночной дисфункции и мониторинг сывороточного уровня калия. При симптомах поражения почек или печени показана госпитализация до исчезновения опасности для этих органов. Анализ крови должен включать в себя подсчет тромбоцитов.
* Это взаимодействие с большой вероятностью будет важным для большинства пациентов, судя по результатам контролируемых исследований или многочисленных клинических наблюдений.
Если совместного применения указанных лекарств избежать нельзя, необходимо следить за их плазменными концентрациями и по мере возможности корректировать дозы.
** Судя по результатам контролируемых исследований и небольшому количеству клинических наблюдений, это взаимодействие важно для относительно небольшой доли пациентов.
В принципе рекомендуется следить за плазменными концентрациями лекарств и корректировать дозы.
Видео фармакологические, побочные эффекты противогрибковых препаратов (антимикотиков)
