МедУнивер - MedUniver.com Все разделы сайта Видео по медицине Книги по медицине Форум врачей  
Токсикология:
Токсикология
Общая токсикология
Неотложная помощь при отравлении
Поражения от радиации
Отравления через дыхательные пути
Отравления через рот, желудок
Укусы змей, насекомых, животных
Химическая катастрофа
Книги по токсикологии
Частная токсикология:
Отравление анальгетиками
Отравление антиаритмиками
Отравление антидепрессантами
Отравление антигистаминными
Отравление взрывчаткой
Отравление гормонами
Отравление контрастом
Отравление лекарствами для лечения болезнй ЖКТ
Отравление лекарствами для лечения болезнй легких
Отравление лекарствами для лечения инфекций
Отравление лекарствами для снижения давления
Отравление стимуляторами дофаминовых рецепторов
Отравление металлами
Отравление наркотиками и психоактивными веществами
Отравление нейролептиками
Отравление нефтью
Отравление пестицидами
Отравление пластмассой
Отравление противосудорожными
Отравление растениями, грибами
Отравление снотворными
Отравление лекарствами влияющими на кровь
Отравление цитостатиком
Рекомендуем:
Книги по медицине
Видео по медицине
Фотографии по медицине
Консультации врачей
Форум
 

Отравление циметидином и его побочные эффекты

Концепция антагонистов гистаминовых Н2-рецепторов начала складываться с открытием последних в 1972 г.. С тех пор вышло множество статей по связи гистаминовой фармакологии с лечением пептической язвы (примерно 4500 в последнее десятилетие).

Управление США по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (FDA) в 1977 г. одобрило применение циметидина при лечении язвы двенадцатиперстной кишки, синдрома Золлингера—Эллисона и других гиперсекреторных состояний. С тех пор эти антагонисты стали самыми популярными в мире лекарствами: их принимало приблизительно 20 млн человек.

Традиционные антигистаминные средства являются антагонистами определенных индуцируемых гистамином реакций. Рецепторы, с которыми связано их антигистаминное действие, называются Н1. Однако некоторые индуцируемые гистамином реакции (например, желудочная секреция кислоты) блокируются другими соединениями, известными как Н2-антагонисты.

Примерами веществ этой группы служат циметидин и ранитидин. Передозировки циметидина наблюдаются не часто, но могут приводить к серьезным последствиям; известен один летальный исход после приема внутрь неустановленного количества циметидина с диазепамом и дигоксином.

Гистаминовые Н3-рецепторы находятся не только в центральной нервной системе, но и в периферических тканях, где выполняют тормозные функции. Этот новый тип рецепторов, вероятно, надо добавить к списку пресинаптических рецепторов, которые регулируют процессы нервной передачи в желудочно-кишечном тракте. Однако еще неясно, способны ли играть какую-нибудь клиническую роль их агонисты или антагонисты.

а) Структура. Циметидин сходен по химическому строению с гистамином. У него также есть имидазольное кольцо, но боковая цепочка длиннее. У Н1-антагонистов нет ни имидазольного, ни фуранового (как у ранитидина) кольца.

б) Источник. Циметидин — синтетическое химическое соединение, выпускаемое фирмой SmithKline Beecham Laboratories (Филадельфия) под названием Tagamet.

в) Применение. Циметидин разрешен FDA для кратковременного лечения активной язвы двенадцатиперстной кишки, профилактики ее рецидивов у пациентов, которым при таких рецидивах, скорее всего, будет показано хирургическое вмешательство; для кратковременного лечения активной доброкачественной язвы желудка (до 8 нед), а также лечения патологических гиперсекреторных состояний (например, синдрома Золлингера—Эллисона, системного мастоцитоза, множественных эндокринных аденом).

г) Лекарственные формы. Циметидин выпускается в форме таблеток (по 200, 300 и 400 мг), раствора (300 мг/5 мл) и флаконов для инъекций (300 мг/2 мл) по 2 мл (одна доза) и 8 мл (несколько доз). Рекомендуемая пероральная доза составляет 300 мг 4 раза в день, или 800—1200 мг/сут.

Циметидин

д) Токсичная доза циметидина. Пероральная доза 300 мг повышает у большинства пациентов базальное значение рН желудочного сока минимум на 5,0 в течение более 2 ч. Более 90 % угнетения кислотной секреции наблюдается на протяжении 4 ч после приема. Тяжелые последствия не часты. У здоровых людей после разового приема внутрь больших количеств циметидина неврологических симптомов не отмечалось.

Недавно сообщалось о бессимптомном приеме тремя взрослыми людьми доз, соответствующих 20 г лекарства. В одном случае его уровень в крови через 3 ч после передозировки составил 45,8 мкг/мл. При этом терапевтическая концентрация циметидина в крови, связываемая с сокращением наполовину стимулированной секреции кислоты, колеблется от 0,25 до 1,00 мкг/мл. Женщина в возрасте 39 лет скончалась после разового приема внутрь 24 г циметидина.

е) Токсикокинетика циметидина:
- Всасывание. Циметидин применяют перорально, внутривенно и внутримышечно. В первом случае он всасывается полностью. После приема 300 мг с пищей пиковый уровень в крови достигается через 45—90 мин и держится выше 0,5 мкг/мл не менее 4 ч. Отмечались два пика: в течение первых 2 ч и затем через 3—5 ч.
- Распределение. Циметидин распределяется широко. Примерно 13—25 % связывается с белками крови. Кажущийся объем распределения составляет 1,4—4,3 л/кг (в среднем 2,1 л/кг).
- Выведение. Примерно 15 % циметидина метаболизируется в печени. В неизмененном виде с мочой выводится 70 %, а с калом — около 10 %. Период полувыведения у человека составляет 1,9—2,2 ч.
- Взаимодействие лекарственных средств. Циметидин, как и другие замещенные имидазольные соединения, прочно связывается с оксидазной системой цитохрома Р450, участвующей в печеночной метаболизации некоторых лекарств. Он также ослабляет кровоток в печени и может препятствовать выведению метаболизированных там лекарств, например пропранолола. На почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации циметидин существенно не влияет.

Циметидин изменяет окислительную метаболизацию в печени многих лекарств, но обычно не затрагивает реакций конъюгации. По-видимому, он не влияет на глюкуронидирование таких веществ, как оксазепам, фенпрокумон и морфин. Способность циметидина ингибировать печеночную метаболизацию, вероятно, связана с наличием в его структуре имидазольного кольца, как и у других соединений сходного строения, которые известны как ингибиторы метаболизации лекарств (кетоконазола, миконазола, итраконазола, метронидазола, омепразола).

К важным взаимодействиям с участием циметидина относятся следующие:

1. Плазменная концентрация этанола возрастает по сравнению с действием плацебо.
2. Сильные антациды подавляют всасывание циметидина, когда их принимают вместе с ним, но не отдельно.
3. Взаимодействие с морфином чревато летальным исходом. Морфин интенсивно извлекается из крови печенью, и его метаболизация зависит от печеночного кровотока. Циметидин, ослабляя последний, может усилить потенциально летальное воздействие морфина на центральную нервную систему.

4. У одного астматика, принимавшего циметидин, а также у курящих и некурящих теофиллин накапливался до потенциально токсичного сывороточного уровня.
5. Клиренс фенитоина снижался при включении циметидина в схему его приема у здоровых добровольцев.

6. Сывороточный уровень лидокаина возрастал, а равновесный объем его распределения и клиренс падали при одновременном назначении циметидина. При одновременном приеме обоих средств возможно усиление симптомов лидокаиновой интоксикации.

7. Циметидин способен пролонгировать действие антикоагулянтов, бензодиазепинов, многих бета-блокаторов, дигоксина, прокаинамида, верапамила, кофеина, карбамазепина, салицилатов, метронидазола, хинидина, морфина и теофиллина, а также приводит к изменению окислительной метаболизации в печени многих из этих средств. Значение таких взаимодействий (например, с бензодиазепинами) с клинической точки зрения бывает минимальным.
Циметидин не ингибирует неокислительную метаболизацию лекарств, например глюкуронидирование оксазепама и лоразепама у человека.

8. Нестероидные противовоспалительные средства повышают биодоступность антагонистов Н2-рецепторов, а те в свою очередь уменьшают объем распределения первых.

9. Пробенецид снижает почечный клиренс циметидина, уменьшая как фильтрационный, так и наблюдаемый секреторный клиренс.

ж) Беременность и лактация. Циметидин проникает через плацентарный барьер и секретируется в женское молоко. Исследований передозировок у беременных не проводилось. Предварительные неподтвержденные данные об использовании антагонистов Н2-рецепторов (циметидина и ранитидина) наводят на мысль о том, что эти соединения вряд ли представляют тератогенную опасность для человека.

з) Клиническая картина отравления циметидином:

Побочные эффекты:
- Центральная нервная система. Циметидин проникает через гематоэнцефалический барьер и может вызвать сонливость, спутанность сознания, беспокойство, летаргию, возбуждение, зрительные галлюцинации, эпилептические припадки и невнятность речи. Такие симптомы чаще проявляются у пожилых и педиатрических пациентов, при использовании высоких доз средства, а также при почечной и/или печеночной недостаточности.
Однако очень высокие плазменные концентрации цимети-дина после его передозировки у ранее здоровых людей не ассоциировались с интоксикацией центральной нервной системы.
Циметидин может привести к экстрапирамидным расстройствам, включая паркинсонизм, подергивания лица, дискинезию, хорею и острую дистонию. Отмечались сенсорные и двигательные периферические невропатии.

- Кровь. Изредка наблюдались гранулоцитопения (лейкоцитов не более 2000/мкл) и количество нейтрофи-лов не более 1000/мкл, однако эти случаи были осложнены присутствием серьезной фоновой болезни или применением других лекарств. После приема терапевтической дозы отмечен 1 случай летальной апластической анемии, возможно, в результате идиосинкразической реакции. Изредка наблюдалась тромбоцитопения.

- Почки. После приема терапевтических доз отмечалось кратковременное повышение сывороточного уровня креатинина. Применение циметидина привело к 1 случаю острого интерстициального нефрита, но, возможно, это была аллергическая реакция. О действии на почки при передозировке не сообщалось.

- Эндокринная система. Наблюдались, хотя и не систематически, гинекомастия, антиандрогенные эффекты, снижение плазменного уровня тестостерона и повышение сывороточной концентрации пролактина. У пациентов с первичным гиперпаратиреозом снижение уровня иммунореактивного паратгормона в крови не сочеталось с уменьшением общей сывороточной концентрации кальция. О действии на эндокринную систему при передозировках не сообщалось.

- Сердечно-сосудистая система. Н2-рецепторы присутствуют в миокарде и периферических кровеносных сосудах. Их стимулирование приводит к положительным инотропным и хронотропным реакциям. Применение циметидина сочеталось с несколькими случаями брадикардии, гипотензии, прекращения активности синусового узла и остановки сердца после быстрого внутривенного вливания лекарства, особенно если вводилось более 200 мг быстрее чем за 4—5 мин серьезно больным пациентам.

Остановка сердца после внутривенного применения циметидина наблюдалась у 5 больных. Один выздоровел с остаточной церебральной дисфункцией, один умер через 14 сут от почечной недостаточности. Об уровнях лекарства в их крови данных нет. Кардиотоксич-ность отмечается редко.

- Печень. Реакции, наблюдавшиеся в печени, связаны с аллергией.

- Рак желудка. Циметидин может вызывать частичное или полное заживление злокачественной язвы желудка. Убедительных данных о его канцерогенности нет.

- Сальмонеллез. Neal и соавт. на основе предварительного контролируемого исследования предположили, что текущее применение Н2-антагонистов предрасполагает к сальмонеллезам.

Передозировка. При передозировке могут наблюдаться головокружение, невнятность речи, спутанность сознания, расширение зрачков, дезориентация и сонливость с профузным потоотделением и приливом крови к лицу или без них. Сердечно-сосудистые симптомы описаны выше.

Обзор 881 случая передозировки (до 15 г циметидина) демонстрирует отсутствие симптоматики в 79 % из них. Серьезных медицинских осложнений и летальных исходов ни у детей, ни у взрослых не отмечено. У нескольких пациентов наблюдались рвота, брадикардия и сонливость, но последствия были несущественными или вообще отсутствовали.

и) Лабораторные данные отравления циметидином. Плазменные уровни циметидина, по-видимому, слабо коррелируют с симптоматикой и с трудом определяются в обычной клинической лаборатории. В 8 случаях передозировки концентрации этого вещества в крови составляли от 18,7 до 57 мкг/мл. Все пациенты выздоровели.

Для количественного анализа циметидина применяют метод жидкостной хроматографии высокого разрешения. Судя по клиническим симптомам, полезны исследования печеночной и почечной функций, электрокардиографический мониторинг, электроэнцефалография и/или анализ костного мозга или эндокринологические тесты.

к) Лечение отравления циметидином. В связи с отдельными случаями кардиологических расстройств, несмотря на кажущуюся нетоксичность циметидина, у поступающих в клинику пациентов следует контролировать состояние дыхательных путей, вентиляции и кровообращения с учетом возможных эпилептических проявлений и дизритмии.

Если с момента перорального приема лекарства прошло не более 4 ч, в отсутствие эпилептических припадков, комы и при сохранении рвотного рефлекса необходимо стимулировать опорожнение желудка; если рвотный рефлекс подавлен, предпочтительно промывание желудка после эндотрахеальной интубации или с непрерывным отсасыванием.

Доказательств того, что форсированный диурез усиливает выведение циметидина, нет. Эффективность гемоперфузии и гемодиализа никакими данными не подтверждается. Антидоты не известны. Эпилептические припадки надо купировать внутривенным введением диазепама. Аритмии можно лечить обычными антиаритмическими средствами (например, брадикардию — атропином, а желудочковые аритмии — лидокаином). Основной упор делается на поддерживающие и симптоматические меры.

Ограниченный опыт лечения передозировок не позволяет рекомендовать какие-либо специфические средства. Гемодиализ, возможно, полезен, но данных об этом недостаточно. Перитонеальным диализом удается удалять не более 20—30 мг лекарства в сутки.

Лабораторный мониторинг включает клинический анализ крови (с подсчетом количества тромбоцитов), исследование печеночной и почечной функций, подсчет сперматозоидов и определение протромбинового времени (если пациент принимал также пероральный антикоагулянт). Существенных отклонений лабораторных показателей после передозировки циметидина не наблюдалось.

- Также рекомендуем "Отравление фамотидином и его побочные эффекты"

Оглавление темы "Отравление лекарствами":
  1. Отравление циметидином и его побочные эффекты
  2. Отравление фамотидином и его побочные эффекты
  3. Отравление низатидином и его побочные эффекты
  4. Отравление ранитидином и его побочные эффекты
  5. Отравление стимуляторами моторики кишечника (метоклопрамидом, домперидоном, бетанехолом, цисапридом)
  6. Клиника отравления метоклопрамидом, домперидоном, цисапридом
  7. Диагностика отравления метоклопрамидом, домперидоном, цисапридом
  8. Лечение отравления метоклопрамидом, домперидоном, цисапридом
  9. Отравление сукральфатом и его побочные эффекты
  10. Отравление препаратами висмута (Pepto-Bismol) и его побочные эффекты
Медунивер - поиск Чат в Telegram Мы в YouTube Мы в Вконтакте Мы в Instagram Форум консультаций наших врачей Контакты и реклама
Информация на сайте подлежит консультации лечащим врачом и не заменяет очной консультации с ним.
См. подробнее в пользовательском соглашении.

Ваши вопросы и отзывы: