Данные об отдаленных последствиях применения лекарственных средств для формирования костной ткани, методы лечения разного рода нарушений метаболизма костной ткани представлены в таблицах ниже.
Бифосфонаты — синтетические аналоги пирофосфата, натурального вещества, которое ингибирует минерализацию костной ткани. Эти соединения применяются главным образом для ингибирования резорбции кости, как эндогенной, так и стимулированной тиреотропным гормоном, кальцитриолом, цитокинами и простагландинами.
В число основных бифосфонатов, применяемых с целью повышения антирезорбционной активности, входят этидронат, тилудронат, клодронат, памидронат, алендронат и ризендронат. В число новейших бифосфонатов входят алендронат, мериндронат и тилудронат.
Сопутствующая раку гиперкальциемия может быть разделена на три клинические группы на основе различных патогенных механизмов: гематологический рак (например, миелома), твердая опухоль и костные метастазы (например, рак молочной железы) и твердая опухоль без метастазов (т. е. стимулируется прежде всего гиперпаратиреоз).
2. Терапевтическая доза. Лечение этидронатом (5—10 мг/кг в сутки) продолжается в течение примерно 6 мес, если есть признаки симптоматической или биохимической реакции. Дозы по 20 мг/кг в сутки даются только в течение 1 мес. Более длительное лечение обусловливает боль в костях и спонтанные переломы.
В результате внутривенного однократного вливания 30 мг памидроната в 250 мл солевого раствора в течение 4 ч примерно через 24 ч снижается концентрация кальция в сыворотке.
Клодронат вводят посредством ежесуточных вливаний по 300 мг в 500 мл солевого раствора в течение 2 ч, лечение продолжают до нормализации уровня сывороточного кальция, обычно на 3—5 сут. Пероральный прием по 800—1600 мг ежедневно в течение 1—6 мес эффективно ослабляет симптомы болезни Педжета.
3. Применение. Бифосфонаты применяют для лечения костной болезни Педжета, гиперкальциемии, сопутствующей злокачественным заболеваниям, и остеопороза (переломы, сопровождающиеся раздроблением позвонков).
4. Токсикокинетика. Бифосфонаты не метаболизируются. Они абсорбируются, экскретируются и сохраняются в неизмененном виде. Кишечная абсорбция незначительна (1 — 10 %) и снижается еще больше при одновременном потреблении пищи, особенно продуктов, содержащих кальций.
Плазменный клиренс протекает быстро (период полужизни составляет около 2 ч) вследствие быстрого усвоения 20—60 % абсорбированной фракции скелетом. Остальное количество экскретируется с мочой. Некоторые бифосфонаты могут оставаться в скелете на протяжении всей жизни.
5. Механизм действия. Бифосфонаты обладают сильным сродством к кристаллам гидроксиапатита. В высоких дозах они ингибируют кальцификацию костной ткани, тормозят рост и растворение кристаллов гидроксиапатита в костях и могут подавить активность остеокластов. Они также подавляют костную резорбцию и формирование костной ткани.
6. Клиническая картина отравления бифосфонатами. Введение бифосфонатов сопровождается снижением кишечной абсорбции кальция, железа и антацидных средств. Сообщалось о случаях тяжелой гипокальциемии у пациентов, принимавших аминогликозиды в сочетании с бифосфонатами. Пероральные формы могут вызвать тошноту, рвоту, транзиторную лихорадку, лейкопению и повышение уровня С-реактивного белка.
В числе редких, но серьезных осложнений следует назвать панцитопению и гипопластическую анемию. Быстрое внутривенное вливание может привести к почечной недостаточности. Может наблюдаться бессимптомная гиперкальциемия. Непрерывное введение этидроната дольше 6—12 мес может затормозить процесс минерализации костной ткани, обусловливая боль в костях и переломы. Этот эффект зависит от применяемой дозы и является обратимым.
Он не наблюдался после применения алендроната, тилудроната и памидроната, которые могут даже стимулировать минерализацию костной ткани.
Сильные передозировки могут вызвать тошноту и рвоту. Лечение симптоматическое и поддерживающее. Длительные хронические передозировки могут привести к развитию нефротического синдрома и к переломам.
а) Клодронат. В течение 2—3 дней после передозировки может проявиться тенденция к гиперкальциемии. Необходимо контролировать уровень сывороточного кальция. Может потребоваться пероральное или парентеральное введение кальциевых добавок.
б) Этидронат. В течение первых двух дней передозировка может индуцировать гипокальциемию, сопровождающуюся парестезией и карпопедальным спазмом. Хелатообразующий эффект этидроната может быть снят посредством внутривенного вливания глюконата кальция.
в) Памидронат. Сообщений о передозировках не было. Гипокальциемию лечат глюконатом кальция. У взрослых, которых в течение 3 дней лечили палидронатом в дозе 285 мг/сут, отмечались жар (39,5 °С), гипертензия и временный дискомфорт из-за изменения вкусовых ощущений, которые длились в течение 6 ч после первого вливания.
Описаны случаи нарушений процесса минерализации костной ткани, рахита, астмы у чувствительных к аспирину больных астмой и лимфопении. В Комиссию по безопасности лекарственных средств Великобритании поступили сообщения о серьезных заболеваниях глаз и случаях потери зрения, обусловленных воспалительной болезнью глаз вследствие внутривенного вливания памидроната.
7. Лабораторные данные отравления бифосфонатами. Сообщалось, что применение этидроната и памидроната индуцирует гипокальциемию, гипокалиемию, гипомагниемию, гипофосфатемию, а также симптомы дисфункции печени. Пока мало данных о наличии корреляции между концентрацией бифосфонатов в плазме и их терапевтическим действием.
8. Лечение отравления бифосфонатами. После сильной передозировки клодроната неабсорбированное лекарственное средство можно удалить промыванием желудка. Традиционные методы применяются для лечения гипокальциемии. Основные методы лечения острой гиперкальциемии — адекватная гидратация, поддержание высокого уровня экскреции натрия и кальция с мочой, коррекция гипофосфатемии, диета с низким содержанием кальция, фуросемид, глюкокортикоиды, кальцитонин и бифосфонаты.
В редких случаях внутривенное вливание этидроната вызывает острую почечную недостаточность. Для пациентов с уровнем сывороточного креатинина 2,5—4,9 мг/100 мл доза должна быть уменьшена; если уровень сывороточного креатинина превышает 5,0 мг/100 мл, лекарство следует отменить.