Активация эозинофилов. Взаимодействие эозинофилов с другими клетками.
Перечень факторов, приводящих к активации эозинофилов, представлен был ранее. В соответствии с химической структурой и молекулярным весом все эти факторы могут быть разделены на липиды, белки и пептиды.
PAF является потенциальным стимулятором для отдельных клеток воспаления, включая эозинофилы, и должен быть одним из важнейших факторов, ответственных за инфильтрацию тканей легкого клетками воспаления при БА. Помимо этого, в период активного формирования болезни чувствительность эозинофилов к действию PAF повышается. PAF вызывает повышение целого спектра эозинофильных функций: хемотаксиса in vitro и in vivo, адгезии эозинофилов к эндотелиальным клеткам, цитотоксичности в отношении паразитов, генерации супероксид аниона, высвобождения из гранул энзимов и белков и снижения плотности эозинофилов.
Не только PAF является фактором, активирующим эозинофилы, но и сами эозинофилы являются важнейшим источником этого медиатора. Основная роль липидов заключается в максимальном привлечении в очаг воспаления эффекторных клеток через образование амплификаторной петли (обратной связи). PAF также может действовать как модулятор эозинофильного ответа на действие таких агонистов, как С5а и FMLP. Однако PAF не обладает селективным действием и влияет как на эозинофилы, так и на нейтрофилы.
Различные группы белков (иммуноглобулины, компоненты комплемента, цитокины) обладают способностью активировать эозинофилы. Из компонентов комплемента в активации эозинофилов участвуют СЗа и особенно С5а. Последний способствует хемотаксису, адгезии и дегрануляции эозинофилов, высвобождению белков, кислородзависимому взрыву и продукции простаноидов. В последнее время обнаружено множество цитокинов, влияющих на эозинофилы.
Взаимодействие эозинофилов с другими клетками.
Эозинофилы участвуют в реакциях воспаления, находясь в постоянном взаимодействии с другими клетками. В последние годы были установлены сложные механизмы этого взаимодействия.
Несмотря на различное происхождение, тучные клетки и базофилы обладают многочисленными общими характеристиками, включающими не только экспрессию FcsRI и содержание медиаторов, но также и общие механизмы кооперации с эозинофилами. Например, многочисленными исследованиями было показано, что МБР, ЕСР и ЕРО индуцируют высвобождение гистамина как базофилами , так и тучными клетками человека. ЕРО также связывается с отрицательно-заряженными гранулами тучных клеток, образуя сложный комплекс, который сдерживает токсическую активность бактерий в присутствии Н202. Тучные клетки, которые в норме содержат небольшое количество пероксидазы, могут интернализировать экзогенную ЕРО с помощью везикулярной транспортной системы и включают пероксидазу в цитоплазматические гранулы. С другой стороны, тучные клетки и базофилы способны противодействовать токсическому воздействию продуктов эозинофилов. Например, тучные клетки и базофилы человека быстро секвестируют токсические эозинофильные белки с помощью эндоцитоза. Это наблюдение дает объяснение присутствию МБР и ЕРО в базофилах и тучных клетках. Помимо этого, гепарин и различные анионы, которые связывают гистамин в тучных клетках и базофильных гранулах, нейтрализуют токсические свойства МВР, что было показано в отношении эпителиальных клеток бронхов и опухолевых клеток. Наконец, различные медиаторы базофилов и тучных клеток (PAF и цитокины) могут облегчить функцию эозинофилов. Хотя тучные клетки вовлечены в немедленную аллергическую реакцию IgE-зависимого типа, высвобождение этих медиаторов может способствовать участию других клеток воспаления (например, эозинофилов) в поздней аллергической реакции.
Нейтрофилы и макрофаги могут быть вовлечены в воспалительную реакцию эозинофильного типа через высвобождение эйкозаноидов, кислородных радикалов и цитокинов. С другой стороны, нейтрофилы и макрофаги, продуцируя многочисленные медиаторы, способны сами модулировать функцию эозинофилов. Например, в исследованиях in vitro было показано, что супернатанты альвеолярных макрофагов, полученные от больных хронической эозинофильной пневмонией, способны стимулировать хемилюминесценцию эозинофилов.
Эндотелиальные клетки экспрессируют ICAM-1, ICAM-2, Е-селектин (ELAM-1), Р-селектин (GMP-140), VCAM-1. Эозинофилы, так же как нейтрофилы, моноциты и лимфоциты, изначально или вследствии активации экспрессируют молекулы адгезии, которые соответствуют аналогичным молекулам на поверхности эндотелиальных клеток. Например, LFA-1 (CDlla/CD18) и Мас-1 (CDllb/CD18) на эозинофилах могут связываться с ICAM-1 (CD54) и ICAM-2 на эндотелиальных клетках соответственно. Кроме того, эозинофилы, также как нейтрофилы и мононуклеары, экспрессируют L-селектин, который связывается с сиалогликопротеинами (GlyCAM) на эндотелиальных клетках, и который участвует в начальной фазе клеточной адгезии. Однако СD18-зависимый механизм не является селективным и участвует в трансмиграции как эозинофилов, так и нейтрофилов. В настоящее время получены также данные о возможности существования селективных механизмов взаимодействия эндотелиальных клеток и эозинофилов. Нативные и активированные эозинофилы экспрессируют VLA-4, который не экспрессирован неитрофилами. VLA-4 - это pi-интегрин, который связывается с VCAM-1 и с фибронектином на эндотелиальных клетках.
Адгезия и последующая трансмиграция эозинофилов через эпителиальный барьер приводит к их попаданию в бронхоальвеолярное пространство. Эпителиальные клетки дыхательной системы человека продуцируют GM-CSF, PAF, PGE2, PGF2a, которые могут влиять на функциональную активность эозинофилов, когда они достигают бронхоальвеолярного пространства. Более того, также как эндотелиальные клетки, клетки дыхательного эпителия экспрессируют ICAM-1, и адгезия эозинофилов может быть частично блокирована моноклональными антителами против ICAM-1.
Два важнейших хемоаттрактанта для эозинофилов, PAF и RANTES, продуцируются тромбоцитами и могут участвовать в тромбоцит-зависимой миграции эозинофилов. Более того, доказательства важной роли тромбоцитов в аллергическом воспалении основаны на данных о повышенном содержании медиаторов тромбоцитов (PF-4, p-TG) у астматиков, которое коррелирует с повышенным уровнем эозинофильных продуктов. С другой стороны, такие медиаторы эозинофилов, как МБР и ЕРО, способны активировать тромбоциты.
Лимфоциты являются источником двух хемоаттрактантов для эозинофилов: LCF и IL-2. Кроме того, цитокины, продуцируемые ТН2-лимфоцитами (IL-3, IL-5, GM-CSF), участвуют в эозинофилопоэзе, активации эозинофилов и т.д. Некоторые цитокины, продуцируемые лимфоцитами, могут способствовать дополнительному привлечению в очаг воспаления лимфоцитов и эозинофилов. Например, IL-4, продуцируемый ТН2 клетками, способствует повышению экспрессии VCAM-1 на эндотелиальных клетках, что в будущем облегчает привлечение и активацию эозинофилов и лимфоцитов.
Отдельные исследования показали, что в условиях ex vivo жизнеспособность и другие характеристики эозинофилов находятся в зависимости от цитокинов, продуцируемых монослоем фибробластов. Более того, в экспериментах на фибробластах легких человека было показано, что они самостоятельно повышают жизнеспособность эозинофилов in vitro и этот эффект преимущественно связан с GM-CSF. С другой стороны, получены данные о способности эозинофилов продуцировать факторы, индуцирующие и поддерживающие фиброгенез.
