В исследованиях последних лет установлена важная роль химических элементов в регуляции бронхиальной проходимости. Ведущее значение в этом отводится ионам кальция. Показано, что повышение их внутриклеточной концентрации через стимуляцию кальмодулинзависимых протеинкиназ активирует сокращение гладких мышц бронхов, секрецию тучных клеток легких, образование трахеобронхиального секрета и увеличивает тонус блуждающего нерва. Уровень свободного Са+2, являющегося универсальным внутриклеточным мессенджером, в клетках низок и контролируется специальными транспортными системами. Поступление этого катиона в цитоплазму осуществляется по градиенту концентрации через селективные каналы из внеклеточного пространства и внутриклеточных депо (саркоплазматического и эндоп-лазматического ретикулума, а также митохондрий). В возбудимых тканях, в том числе и в гладких мышцах бронхов, транспорт кальция осуществляется через потенциалзависимые каналы, активируемые при деполяризации мембран и генерации потенциала действия.
Описано 4 вида таких каналов кальция(L, T, N, Р), из которых в гладкомышечной ткани имеются L и Т типы. В невозбудимых клетках, в том числе мастоцитах и железах дыхательных путей, обнаружены рецепторуправляемые каналы, проницаемость которых повышается при взаимодействии рецепторов и агонистов (гормонов и БАВ), в том числе и медиаторов аллергических реакций.
Механизмы сопряжения активации каналов и мобилизации внутриклеточного кальция изучены пока недостаточно. В настоящее время для объяснения связи деполяризации мембраны с сокращением мышц высказываются два предположения. Согласно первой, "химической" гипотезе, взаимодействие между Т-трубочками и саркоплазматическим ретикулумом осуещствляет растворимый мессенджер, открывающий кальциевый канал его терминальной цистерны. На роль этого посредника претендуют ионы Са и инозитолтрифосфат (ИТФ), образующийся из мембранных фосфолипидов. Вторая, "электромеханическая" гипотеза предполагает прямой физический контакт между зарядом Т-трубочек и каналом выброса кальция. Следует отметить, что ни одно из этих предположений не имеет пока полного экспериментального подтверждения.
Вторичным посредником, связывающим агонистзависимые кальциевые каналы и внутриклеточные депо, считается ИТФ. Источником для его образования служит мембранный фосфолипид фосфатидилинозитол. Фактором, запускающим метаболизм последнего, является взаимодействие рецептора и агониста, активирующее фосфолипазу С. Этот фермент катализирует синтез диацилглицерола и ИТФ. Установлено, что последний гидролизуется кальмодулинзависимой киназой до инозитолтетрафосфата, который может открывать Са+2 каналы плазматических мембран.
Следует отметить, что активация потенциалзависимых каналов приводит к быстрому, но кратковременному повышению уровня ионизированного кальция в цитоплазме, а агонистзависимых - к более медленному, но длительному увеличению его содержания. Источником Са+2 в первом случае является преимущественно внеклеточное пространство, а во втором - внутриклеточные депо. Отсюда становится понятной причина недостаточной клинической эффективности при БА синтетических антагонистов кальция, блокирующих лишь потенциалзависимые кальциевые каналы.
Поддержание низкой концентрации ионизированного кальция в клетках осуществляется за счет специальных систем, транспортирующих этот катион из цитоплазмы во внеклеточное пространство и внутриклеточные депо против градиента концентрации. К их числу относится Са-стимулируемая, Mg-зависимая аденозинтрифосфатаза (Са-АТФаза), являющаяся интегральным белком цитоплазматической и внутриклеточной мембран. Этот фермент обеспечивает первично активный транспорт кальция за счет энергии гидролиза АТФ. Активность Са-АТФазы регулируется комплексом кальций-кальмодулин, магнием, кальцитонином и зависит от гидрофобного окружения мембранных фосфолипидов. Установлено, что Mg, АТФ-зависимый транссарколемный транспорт является лимитирующей стадией расслабления гладких мышц.
Другим путем выхода кальция из клетки служит Na+/Ca+2 противотранспорт, осуществляющий удаление 1 иона кальция в обмен на поступление 3 катионов натрия. Эта система может функционировать и в обратном направлении, т.е. осуществлять вход Са в цитоплазму и выход из нее натрия в той же стереохимии. В термодинамическом отношении такой транспорт является вторично активным, т.к. для его осуществления используется энергия движения Na.
Принимая во внимание ключевую роль кальция в регуляции бронхиальной проходимости, а также противоастматическую активность его синтетических антагонистов, американский исследователь Е. Middleton в начале 80-х годов сформулировал кальциевую гипотезу БА. Согласно последней, повышение внутриклеточной концентрации этого катиона, обусловленное активацией его транспорта в цитоплазму и снижение депонирования, является одной из причин формирования синдрома гиперреактивности бронхов. Данная гипотеза получила подтверждение в работах отечественных авторов. Вместе с тем, механизмы формирования выявленных изменений, их участие в развитии воспалительных изменений дыхательных путей и возможные пути коррекции изучены пока недостаточно.
