Участие простагландинов в воспалительном процессе легких.
В основе большинства заболеваний легких и бронхов лежит воспаление как реакция организма на местное повреждение, которое может быть вызвано действием не только различных микроорганизмов (бактерий, вирусов и т.д.), но и веществ антигенной или гаптенной природы. Развивающаяся в последнем случае аллергия, или гиперчувствительность к аллергенам - не что иное, как особое условие реализации воспаления. Аллерген запускает воспаление в сенсибилизированном организме и при этом наблюдается в той или иной степени выраженное расстройство микроциркуляции в легких с экссудацией и развитием отека, эмиграция лейкоцитов в очаг воспаления и пролиферация местных клеточных элементов. В возникновении и поддержании этих процессов существенную роль играют метаболиты арахидоновой кислоты, являющиеся центральным медиаторным звеном воспалительной реакции.
Действие эйкозаноидов при воспалении прежде всего направлено на лейкоциты. Простагландин Д2, тромбоксан А2 и, особенно, лейкотриен В4, 5-ГЭТЕ, 15-ГЭТЕ являются мощными хемоаттрактантами и играют, таким образом, важную роль в механизмах самоподдержания лейкоцитарной инфильтрации. Повышению сосудистой проницаемости способствуют как простагландины Е„ Д, и И2, так и лейкотриены С4, Д4 и Е4, образующие медленно реагирующее вещество анафилаксии (МРВ-А), а также моногидроокиси эйкозаноидов (ГЭТЕ и 15-ГЭТЕ). Причем ПГ являются сильными вазодилататорами, а ЛТ повышают проницаемость сосудов путем прямого сокращения эндотелиальных клеток. Нарушение проницаемости сосудов в сочетании с агрегацией тромбоцитов, вызванной действием тромбоксана, а также спазм легочных артериол под влиянием ТхА2 и ПГД2 способствуют нарушению микроциркуляции в легких и развитию легочной гипертензии.
Многим заболеваниям легких сопутствует нарушение проходимости бронхиального дерева, в патогенезе которого существенную роль играют эйкозаноиды. Так, бронхоспазм вызывают ПГД2, ПГF2a, TxA2, ЛТВ4 и МРВ-А, отек слизистой оболочки бронхов - ЛТВ4, МРВ-А, ПГЕ2, ПГД2, гиперсекрецию слизи - МРВ-А, ГЭТЕ. Кроме непосредственного участия в развитии перечисленных выше патологических процессов эйкозаноиды либо потенцируют, либо ингибируют действие других биологически активных веществ: гистамина, брадикинина, серотонина, ацетилхолина. Известно, что ПГД, усиливает высвобождение гистамина базофилами, ПГЕ, избирательно потенцирует влияние брадикинина на сосудистую проницаемость, а ПГР2а - ингибирует увеличение сосудистой проницаемости, вызванное серотонином.
Именно простагландины играют ключевую роль в модуляции воспалительного процесса, осуществляя двунаправленную регуляцию бронхиального и сосудистого тонуса, эмиграции и дегрануляции лейкоцитов и фагоцитоза.
Участие метаболитов арахидоновой кислоты в воспалении при острых и хронических заболеваний легких и бронхов показано многими исследователями. Так, обнаружены высокие концентрации ЛТС4 в носоглотке у новорожденных детей с бронхиолитом и острой респираторной вирусной инфекцией верхних дыхательных путей (парагрипп, РСВ, вирус гриппа) в первые 3-8 дней от начала заболевания. Согласно гипотетической модели существует своеобразная "нервная цепочка", в которой клетки эпителия бронхов являются первичными эффекторными клетками, активирующими липоксигеназный путь метаболизма АК в ответ на воздействие патологического агента (например респираторного вируса). Лейкотриены опосредованно влияют на ухудшение проходимости дыхательных путей и формирование гиперреактивности бронхов.
В крови больных острой пневмонией и острым бронхитом выявлено достоверное повышение уровня ПГЕ2, ЛТВ4, 15-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ и уменьшение ГИТ . Выявлена связь нарушения легочного кровотока и вентиляции с избыточным накоплением в крови липоксигеназных метаболитов АК. При этом действие 5-ГЭТЕ и 15-ГЭТЕ ассоциировалось как со снижением притока и кровенаполнения легких, так и с ухудшением венозного оттока. ЛТВ4 оказывал влияние только на венозный отдел легочного кровотока, а 12-ГЭТЕ играла роль в повышении легочного сосудистого сопротивления. В восстановительный период острой пневмонии отмечались высокие значения ТхВ, и высокая корреляция последнего с показателями легочного кровотока, что может свидетельствовать о сохраняющихся нарушениях микроциркуляции и о значительном повреждении ткани легких у больных острой пневмонией.
При хронических бронхолегочных заболеваниях также отмечена активация АК. Образующиеся при этом липоксигеназные метаболиты, как известно, оказывают не только хемотаксическое действие на мононуклеары, но и вносят свой вклад в разрыхление гисто-гематического барьера, нарушение мукоцилиарного клиренса и обструкцию бронхиального дерева. Увеличение содержания лейкотриенов установлено при аллергическом бронхите, экзогенном аллергическом альвеолите и хронической пневмонии у детей, а также у взрослых при кистофиброзе, диффузном панбронхиолите, хроническом бронхите и бронхоэктатической болезни.
Выявлено повышенное содержание ЛТВ4 в бронхоальвеолярной лаважной жидкости при катаральном обструктивном бронхите, тогда как при гнойном воспалительном процессе в бронхиальном дереве наблюдался подъем ТхА2. Повышение этих же метаболитов обнаружено в легких крыс при инфекции, вызванной Pseudomonas aeruginosa.
Различные формы хронических бронхолегочных заболеваний протекают с явлениями гиперчувствительности замедленного действия, в развитии которой также участвуют метаболиты АК. Так, при фиброзирующем альвеолите активированные альвеолярные макрофаги, наряду с другими факторами воспаления, выделяют интерлейкин-1, ПГЕ2, ЛТВ Интерлейкин-1 усиливает пролиферацию фибробластов и синтез фибробластами простагландина Е2 и коллагеназы. ПГЕ,, в свою очередь, ингибирует синтез интерлейкина-1 и подавляет выделение альвеолярными макрофагами факторов, стимулирующих пролиферацию фибробластов (фибронектина, фактора роста фибробластов тромбоцитарного происхождения). Показано, что уровень ПГЕ2 в нижних отделах респираторного тракта в 50 раз выше, чем в сыворотке крови. Выделенный из альвеолярных макрофагов ЛТВ4, с одной стороны, способствует привлечению нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов в альвеолы, а с другой - активирует синтез интерлейкина-1.
Таким образом, в регуляции процессов пролиферации клеток важен баланс между стимулирующими и ингибирующими факторами альвеолярных макрофагов, которыми, в данном случае, являются циклооксигеназные и липоксигеназ-ные метаболиты АК.
