При гипогонадотропном гипогонадизме недостаточность функции половых желез вторична по отношению к дефициту одного или обоих гонадотропинов: ФСГ или ЛГ. Первичный дефект может находиться либо в передней доле гипофиза, либо в гипоталамусе. Причины, связанные с гипоталамусом, приводят к дефициту ГнРГ. Яички нормальные, но остаются в препубертатном состоянии из-за отсутствия стимуляции гонадотропинами. Заболевание м.б. выявлено в младенческом возрасте, но наиболее часто диагностируется в связи со значительной задержкой полового развития.
Реже пациенты с наследственной формой гипогонадотропного гипогонадизма проходят период полового созревания, и гипогонадизм проявляется во взрослом возрасте.
а) Этиология. Гипогонадотропный гипогонадизм м. б. генетическим или приобретенным (табл. 2). Несколько различных генов могут отвечать за возникновение наследственных форм гипогонадотропного гипогонадизма. Гены с нарушением м.б. расположены на уровне рецепторов ГнРГ или на уровне продукции гонадотропина. В результате различных генетических дефектов факторов транскрипции, таких как POUF-1, LHX-3, LHX-4 и HESX-1, возникают дефекты развития гипофиза и множественные дефициты гормонов гипофиза, включая дефицит гонадотропинов.
Приобретенный дефицит гонадотропинов гипофиза может возникать в результате ряда поражений гипоталамо-гипофизарной области (напр., опухоль, инфильтративное заболевание, аутоиммунное заболевание, травма, инсульт).
1. Изолированная недостаточность гонадотропинов. Изолированный дефицит гонадотропинов, при котором отмечаются нормальные уровни др. гормонов гипофиза, с большей вероятностью возникает вследствие дефектов секреции ГнРГ в гипоталамусе, нежели вследствие дефектов синтеза гонадотропинов в гипофизе. Он возникает у 1:10 000 мальчиков и у 1:50 000 девочек и включает гетерогенную группу нозологических единиц. Многие случаи сочетаются с нарушением обоняния, и эта комбинация нарушения обоняния и гипогонадотропный гипогонадизм обозначают как синдром Кальманна.
Синдром Кальманна — наиболее распространенная форма гипогонадотропного гипогонадизма, обладает генетической гетерогенностью с АуР, Х-сцепленным и АуД-типами наследования. Клинически он характеризуется сочетанием с отсутствием или снижением обоняния; 85% случаев считаются аутосомными, а 15% — Х-сцепленными. Х-сцепленная форма (KAL1) вызвана мутациями гена KAL1, расположенного на Хр22.3. Это ведет к неспособности обонятельных аксонов и ГнРГ-экспрессирующих нейронов мигрировать из места их общего происхождения в обонятельной плакоде в ГМ.
Продукт гена KAL аносмин-1 — внеклеточный матричный гликопротеин с массой 95 кДа — способствует росту и миграции нейронов.
Ген KAL экспрессируется в различных частях ГМ, мезенхиме лица, а также в мезонефросе и метанефросе, чем объясняются некоторые сочетанные признаки у пациентов с синдромом Кальманна, такие как синкинезия (зеркальные движения), потеря слуха, дефекты средней части лица и агенезия почек.
В некоторых семьях выявляются лица с аносмией и гипогонадизмом или без него; в др. — с гипогонадизмом, у которых обнаруживается аносмия. У некоторых больных отмечается расщелина губы и нёба, гипотелоризм, срединные лицевые расщелины, нейросенсорная тугоухость, односторонняя почечная аплазия, неврологические дефициты и др. проявления. Если синдром Кальманна вызван терминальными или интерстициальными делециями области Хр22.3, он может сочетаться с др. врожденными генетическими синдромами, такими как дефицит стероидсульфатазы, точечная эпифизарная дисплазия, Х-сцепленный ихтиоз и глазной альбинизм.
АуД-форма синдрома Кальманна (KAL2) возникает у 10% пациентов, и вызвана мутацией с утратой функции в гене рецептора фактора роста фибробластов 1 (FGFR1). Расщелина губы и нёба сочетается с KAL2, но не с KAL1. Олигодентия и тугоухость могут возникать при KAL1 и при KAL2.
Целый ряд др. генов — включая FGF8, PROK2/PROKR2, NELF, CHD7 [ответственный за возникновение синдрома CHARGE (колобома глаза, порок сердца, атрезия хоан, задержка роста и развития, аномалии половых органов и уха), фенотип которого включает гипогонадизм], HS6ST1, WDR11 и SEMA3A — ассоциированы с дефектами миграции нейронов, которые приводят к возникновению синдрома Кальманна. Но у 70% пациентов ген, в котором возникло нарушение, не выявляется. Процент таких пациентов продолжает снижаться в связи с совершенствованием методов генетического анализа.
- Гипогонадотропный гипогонадизм без аносмии. В большинстве случаев идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма с нормальным обонянием конкретный генетический дефект не обнаруживается, но список генов, связанных с этим заболеванием, растет.Мутации в генах KISS1/KISS1R, TAC3/TACR3 и GNRH1/ GNRHR приводят к нарушениям секреции и действия ГнРГ и наблюдаются исключительно у пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом с нормальным обонянием. Наиболее часто при аносмии и гипосмии (синдром Кальманна) встречаются мутации генов FGFR1, FGF8, PROKR2, CHD7 и WDR11.
Но эти мутации в некоторых случаях также ассоциированы с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом с нормальным обонянием.
Кисспептин (генный продукт гена KISS1) и его рецептор, сопряженный с G-белком (GPCR54), играют важную роль в инициации полового созревания у человека и на этом пути действуют ниже рецептора лептина. В редких случаях дефицит лептина и дефекты рецепторов лептина также бывают ассоциированы с гипогонадотропным гипогонадизмом. Голодание или анорексия сочетаются с гипогонадизмом, наиболее вероятно оказывая эффект посредством лептинового пути.
О мутациях гена ГнРГ у человека неизвестно, но описано несколько случаев в отношении семей с мутациями в рецепторе ГнРГ. Эти мутации составляют 2-14% случаев идиопатического гипогонадотропного гипогонадизма без аносмии. Выраженность дефекта изменчива, и многие пациенты реагируют на высокие дозы ГнРГ повышением секреции гонадотропина, что указывает на частичный дефект рецептора.
Мутации генов гонадотропинов встречаются крайне редко. Мутации в общей α-субъдинице у человека неизвестны. У нескольких человек описаны мутации β-субъединицы ЛГ, которые могут приводить к снижению, сохранению или увеличению уровней ЛГ в зависимости от мутации. Дефекты β-субъединицы ФСГ в редких случаях могут стать причиной азооспермии.
У детей с Х-сцепленной врожденной гипоплазией надпочечников отмечается ассоциированный гипогонадотропный гипогонадизм как результат нарушения секреции ГнРГ. У таких пациентов наблюдается мутация гена DAX1, расположенного на Хр21.2-21.3. Состояния, которые иногда сочетаются с врожденной гипоплазией надпочечников, возникают у этих пациентов из-за синдрома «генных последовательностей» и включают дефицит глицеролкиназы, мышечную дистрофию Дюшенна и дефицит орнитин-транскарбамоилтрансферазы. У большинства мальчиков с мутациями в DAX1 в подростковом возрасте развивается гипогонадотропный гипогонадизм.
Также был описан пациент с недостаточностью надпочечников с началом во взрослом возрасте и частичным гипогонадотропным гипогонадизмом и две пациентки с гипогонадотропным гипогонадизмом и задержкой полового развития, в последнем случае — как часть семей, состоящих из нескольких поколений, в которых были представители мужского пола с классическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Дефект гена DAX1 редко встречается у пациентов с задержкой полового созревания или гипогонадотропным гипогонадизмом без семейного анамнеза недостаточности надпочечников.
Корреляции генотип-фенотип при идиопатическом гипогонадотропном гипогонадизме сложны, описаны поколения с дигенным или олигогенным наследованием. Аналогичный генетический дефект может сочетаться с синдромом Кальманна, идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом без нарушения обоняния, дополнительными ВПР, задержкой нормального полового созревания или внешне нормальным фенотипом. Такое разнообразие чаще наблюдалась в семьях с мутациями в FGF8/FGFR1 и в парах лиганд-рецептор PROK2/PROKR2, что м.б. результатом мутаций др. взаимодействующих генов, эпигенетических эффектов или факторов окружающей среды.
2. Другие расстройства с гипогонадотропным гипогонадизмом. Гипогонадотропный гипогонадизм наблюдался у нескольких пациентов с полигландулярным аутоиммунным синдромом, у некоторых пациентов с повышенным уровнем мелатонина, и при ряде др. синдромов, таких как синдромы Барде-Бидля, Прадера-Вилли, множественное лентиго и синдромы атаксии. В редких случаях гипогонадотропный гипогонадизм сочетается с комплексом хромосомных аномалий.
3. Гипогонадотропный гипогонадизм, ассоциированный с дефицитами других гормонов гипофиза. Дефекты в гипофизарных факторах транскрипции, таких как PROP-1, HESX-1, LHX-4, SOX-3 и LHX-3, приводят к множественным гипофизарным дефицитам, включая гипогонадотропный гипогонадизм. Большинство из них в младенческом возрасте проявляются множественным дефицитом гормонов гипофиза, но в некоторых случаях (особенно при мутациях PROP-1) могут проявляться гипогонадизмом или гипофункцией надпочечников во взрослой жизни. Секреция гормона роста почти всегда нарушена при множественном дефиците гормонов гипофиза, но секреция ТТГ АКТГ м.б. не затронута в некоторых случаях.
У пациентов с органическими поражениями самого гипофиза или в прилегающих областях часто отмечается дефицит гонадотропина гипофизарного происхождения. Микрофаллос (<2,5 см к сроку родов) у новорожденного мальчика с дефицитом гормона роста предполагает возможность наличия дефицита гонадотропинов.
б) Диагностика. Уровни гонадотропинов и половых стероидов в норме повышены вплоть до 6 мес после рождения (малый пубертат). При подозрении на гипогонадотропный гипогонадизм в раннем младенческом возрасте выявляются неадекватно низкие уровни этих гормонов. Ко второй половине первого года жизни уровни этих гормонов снижаются до почти неопределяемых значений и остаются сниженными до старшего детского возраста. Традиционные методы лабораторных исследований не могут отличить гипогонадотропный гипогонадизм от нормального снижения уровня гонадотропинов в этой возрастной группе.
В возрасте, когда в норме должен наступать пубертат, у этих пациентов не проявляются клинические признаки полового созревания или нормального повышения уровня ЛГ и ФСГ. У детей с конституциональной задержкой роста и полового созревания наблюдается аналогичная клиническая картина и схожие лабораторные данные (такие случаи встречаются намного чаще, чем истинный гипогонадотропный гипогонадизм, особенно у мальчиков), поэтому отличить это состояние от гипогонадотропного гипогонадизма у пациентов крайне сложно.
При помощи динамического исследования с ГнРГ или ХГЧ бывает невозможно с точностью различить эти группы. Уровень тестостерона >50 нг/дл (1,7 нмоль/л) свидетельствует о вероятности нормального полового созревания, но более низкий уровень не позволяет с точностью различить эти группы. Одно исследование показало, что уровень ингибина В <35 пг/мл при 1-й стадии по Таннеру и <65 пг/мл при 2-й стадии по Таннеру позволяет ДД идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм от конституциональной задержки у пациентов мужского пола.
Для оценки состояния секреции др. гормонов передней доли гипофиза необходимо проверить уровень инсулиноподобного фактора роста 1, ТТГ, Т4 и утренний уровень кортизола. Если данные показатели отклоняются от нормы или сомнительны, понадобится динамическое исследование на наличие дефицита гормона роста и недостаточность надпочечников. Диагноз гипогонадотропного гипогонадизма наиболее вероятен при наличии у пациента данных в отношении дефицита др. гормонов гипофиза, напр. дефицита СТГ в сочетании с дефицитом АКТГ.
Гиперпролактинемия — известная причина задержки полового созревания, и для ее исключения всем пациентам необходимо определять уровни пролактина в сыворотке крови. Наличие аносмии свидетельствует о постоянной форме дефицита гонадотропинов, но среди лиц с аносмией наблюдались единичные случаи выраженной задержки наступления полового созревания (18-20 лет). Хотя аносмия возможна в семье или у пациента с раннего детства, о ее существовании упоминают редко, поэтому необходимо проводить прямой опрос у всех пациентов с задержкой полового созревания.
Проведение формальной ольфактометрии, напр. теста Пенсильванского университета на распознавание запахов, рекомендуется для определения наличия снижения обоняния частичной степени, поскольку у пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом проявляется широкий спектр обонятельной функции.
При отсутствии семейного анамнеза сложно с уверенностью поставить диагноз гипогонадотропного гипогонадизма, но вероятность этого диагноза будет возрастать по мере дальнейшей задержки полового развития относительно нормального возраста. Если задержка полового созревания сохраняется после 18 лет с низким уровнем тестостерона в 8 утра и непропорционально низким уровнем гонадотропинов (нормальные значения в этой ситуации неадекватно низкие), то пациенту м.б. поставлен предположительный диагноз гипогонадотропного гипогонадизма.
МРТ ГМ показано для выявления опухолей и др. аномалий в гипоталамо-гипофизарной области. Также доступно генетическое исследование гипофизарных факторов транскрипции и нескольких генов, ответственных за развитие изолированного гипогонадотропного гипогонадизма. УЗИ почек рекомендовано проводить пациентам с синдромом Кальманна: это заболевание сочетается с односторонней агенезией почки. Некоторые специалисты также рекомендуют провести базовую оценку плотности костной ткани.
в) Лечение. До установления диагноза гипогонадотропного гипогонадизма и начала лечения необходимо исключить конституциональную задержку полового созревания. Яички объемом <4 мл к 14-летнему возрасту обнаруживаются у 3% мальчиков, но истинный гипогонадотропный гипогонадизм встречается редко. Даже относительно умеренная задержка сексуального развития и роста может привести к возникновению выраженного психологического расстройства и потребовать коррекции. Для большинства мальчиков достаточно первоначального объяснения изменений, характерных для периода полового созревания.
Если к 15 годам клинические признаки полового созревания отсутствуют и уровень тестостерона <50 нг/дл, м.б. рекомендован короткий курс терапии тестостероном. Используются различные режимы терапии, включая применение тестостерона энантата в/м 100 мг 1 р/мес 4-6 мес или 150 мг 1 раз в 3 мес. Некоторые врачи применяют пероральный ЛП оксандролон. Он не относится к ароматизированным ЛП и может оказывать меньший эффект на ускорение костного возраста (четкие доказательства этого преимущества отсутствуют).
Пероральное применение оксандролона может вызвать дисфункцию печени, поэтому необходимо проводить функциональные печеночные пробы. Во всех случаях конституциональной задержки лечение не требуется, но после терапии наступает период полового созревания, что помогает отличить конституциональную задержку полового развития от изолированного дефицита гонадотропинов. Возраст начала лечения должен быть индивидуализирован.
При гипогонадотропном гипогонадизме лечение тестостероном вызовет развитие вторичных половых признаков, но не будет стимулировать рост яичек или сперматогенез. Лечение гонадотропинами (либо в виде комбинации ХГЧ и человеческих менопаузальных гонадотропинов, либо в виде импульсной терапии ГнРГ) приведет к развитию яичек, включая сперматогенез. Контролировать терапию гонадотропинами гораздо сложнее, поэтому в большинстве случаев лучший вариант — лечение тестостероном. Возможно проведение инъекций тестостерона длительного действия или ежедневное нанесение геля с тестостероном (применение пластырей с тестостероном часто сопровождается появлением кожной сыпи, и они редко используются в педиатрии).
Тестостерона энантат или эфир ципионата вводят в/м или п/к 25-50 мг каждые 3-4 нед с шагом 50 мг каждые 6-9 мес до тех пор, пока не будет достигнута поддерживающая доза для взрослых (200-250 мг каждые 3-4 нед). В это время вместо инъекций можно применять пластыри или гель с тестостероном. В зависимости от предпочтений пациента и врача трансдермальный тестостерон также м.б. использован в качестве начального лечения вместо инъекций. У мальчиков старшего возраста применение более высоких начальных доз и с более широким шагом повышения дозы может привести к ускорению вирилизации.
Лечение гонадотропинами более физиологично, но дорого и сложно, поэтому его реже применяют в подростковом возрасте. Такое лечение м.б. назначено взрослым пациентам, когда требуется достижение фертильности. Схема лечения варьирует от 1250 до 5000 ME ХГЧ в сочетании с 12,5-150 ME менопаузальных гонадотропинов человека 3 р/нед в/м. Для достижения адекватного сперматогенеза во взрослом возрасте может потребоваться до 2 лет лечения. Рекомбинантные гонадотропины (ЛГ и ФСГ) также способны стимулировать рост и функцию половых желез, но их стоимость намного выше.
Лечение ГнРГ наиболее физиологически целесообразно, но требует использования помпы для п/к-инфузий с целью проведения соответствующей импульсной терапии, поскольку непрерывное воздействие ГнРГ будет подавлять секрецию гонадотропинов, а не стимулировать ее.
В некоторых случаях у пациентов с дефектами секреции ГнРГ также наблюдается дисфункция гипофиза или яичек (двойной дефект), поэтому они могут неадекватно реагировать на лечение ГнРГ или гонадотропинами. В редких случаях эффективно лечение пациентов с изолированным дефицитом ЛГ с помощью инъекций ХГЧ.
У 10% пациентов, которым был поставлен диагноз гипогонадотропного гипогонадизма (с аносмией или без), может возникать спонтанный рецидив с сохранением нормальной функции половых желез после прекращения лечения. Это может наблюдаться даже у пациентов с известными генетическими мутациями различных генов, включая FGFR1, PROK2, GNRH, CHD7 и TAC/TACR3. Такой вариант восстановления более вероятен у пациентов с увеличением объема яичек во время лечения или после прекращения терапии. Поэтому кратковременное исследование прерывания лечения оправдано у пациентов с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом. Однако восстановление функции половых желез не может длиться пожизненно.
При гипогонадотропном гипогонадизме мальчикам с крипторхизом назначают ЛП хорионического ХГЧ (гонадотропин хорионический), обладающие ЛГ-активнос-тью, в/м 1000 ЕД/м2 однократно 2-3 р/нед 5-6 нед. При необходимости курс лечения повторяют через 2-3 мес. Если на фоне консервативного лечения сохраняется крипторхизм, показано хирургическое низведение яичек. Поскольку при гипогонадотропном гипогонадизме возможно восстановление фертильности путем введения гонадотропинов, тактика лечения определяется актуальностью вопроса фертильности для пациента.
Начало терапии с ЛП ФСГ может имитировать начало созревания клеток Сертоли и установление взаимосвязи между клетками Сертоли и Лейдига, а это может позволить в будущем поддерживать сперматогенез без дополнительного введения ФСГ. Существует несколько протоколов:
• ЛП ФСГ [менотропины («Гонадотропин менопаузный»)] 75-150 ЕД в/м 1 раз в 2-3 дня в течение 6 мес с последующим добавлением гонадотропина хорионического 1000-3000 ЕД 1 раз в 3-4 дня;
• хорионический гонадотропин 1000-3000 ЕД 1 раз в 3-4 дня до достижения уровня тестостерона 12 нмоль/л, в дальнейшем добавляют ФСГ 75-150 ЕД в/м 1 раз в 2-3 дня под контролем уровней антимюллерова гормона и ингибина В, спермограммы;
• сочетанное назначение ЛГ и ФСГ в тех же дозах, длительно. В случае неэффективности гонадотропной терапии в отношении нормализации уровня тестостерона и формирования мужского фенотипа или достижения адекватного сперматогенеза (при необходимости — криоконсервации спермы) переходят на ЛП тестостерона длительного действия*.
P.S. * КР РФ «Гипогонадизм у детей и подростков», 2016 г.
