а) Этиология. Для фенотипического развития новорожденных мужского пола важна определенная степень функционирования яичек. При наличии функции яичек дифференцировка по полу завершается к 14 нед в/утробной жизни. Гипогонадизм может возникнуть после фенотипического развития мужских гениталий по разным причинам. Генетические или хромосомные аномалии могут приводить к гипофункции яичек, не проявляющейся до периода полового созревания, когда у данных мальчиков возможна задержка или неполное половое развитие.
В др. случаях нормально развитые яички м.б. повреждены в результате инфаркта, травмы, радиации, XT, инфекции, инфильтрации или др. причин после завершения половой дифференцировки. В некоторых случаях генетические дефекты могут предрасполагать к атрофии или пороку развития, перекруту или инфаркту или приводить к прогрессирующему повреждению яичек и их атрофии после периода нормального развития. Если нарушение яичек носит глобальный характер, будут затронуты секреция тестостерона и фертильность (производство спермы).
Даже если основной дефект заключается в выработке тестостерона, низкий уровень интратестикулярного тестостерона часто приводит к бесплодию. Нарушения производства спермы, хранения и транспортировки сперматозоидов возникают на фоне низкого уровня тестостерона. Поэтому бесплодие может наблюдаться у пациентов с нормальным уровнем тестостерона, нормальным либидо и нормальными вторичными половыми признаками.
Первичный гипогонадизм различной степени встречается у многих больных с хромосомными аберрациями, как при синдроме Кляйнфельтера, у мужчин с >1 X-хромосомой и у мужчин с генотипом XX. Эти хромосомные аномалии сопровождаются др. характерными признаками. Синдром Нунан сопровождается крипторхизмом и бесплодием, но в его клинической картине доминируют др. негонадные проявления.
1. Врожденная анорхия или синдром регрессии яичек. У мужчин с нормальным (или почти нормальным) развитием наружных гениталий и отсутствием парамезонефрических (мюллеровых) протоков (матка, фаллопиевы трубы) на протяжении некоторой части беременности существовали функционирующие яички. Если яички не удается пропальпировать при рождении, это указывает на крипторхизм. В большинстве случаев яички не опускаются или втягиваются, но в некоторых случаях семенники не обнаруживают ни в одной локализации даже после тщательного обследования.
Синдром отсутствия яичек у фенотипического мужчины с нормальным кариотипом 46,XY (указывающим на то, что во в/утробной жизни был определенный период функции яичек) известен как «исчезающие яички», врожденная анорхия или синдром регрессии яичек.
Синдром регрессии яичек и крипторхизм встречаются у 1,5-9% новорожденных мальчиков; в 10-20% случаев яички не пальпируются. Среди детей с непальпируемыми яичками у 50% после обследования не обнаруживаются семенники. Большинство случаев носят спорадический характер и считаются результатом перекрута или сосудистых нарушений. Не полностью опущенное яичко более склонно к перекруту, что м.б. одной из причин синдрома исчезающих яичек.
Большинство случаев считаются спорадическими, но в подгруппе пациентов синдром регрессии яичек встречался у монозиготных близнецов и среди различных членов семьи, что позволяет предположить его генетическую этиологию. В некоторых случаях также наблюдается микропенис, поэтому потеря яичек происходит после 14-й нед, но задолго до родов, что также может указывать на ранее существовавшее нарушение гормонального развития у плода. Низкий уровень тестостерона (<10 нг/дл) и заметно повышенный уровень ЛГ и ФСГ обнаруживают в первые месяцы постнатального периода.
После этого уровни гонадотропинов снижаются даже у детей с агонадизмом, снова повышаясь до очень высоких значений по мере приближения пубертатного возраста. Стимуляция ХГЧ не вызывает повышения уровня тестостерона. Уровни антимюллерова гормона в сыворотке крови неопределяемые или низкие. Всем пациентам с непальпируемыми яичками следует проверить содержание антимюллерова гормона и провести тест на стимуляцию ХГЧ. Если по результатам исследования тестикулярная ткань не обнаружена (отсутствует антимюллеров гормон и нет повышения уровня тестостерона после стимуляции ХГЧ), можно установить диагноз синдрома регрессии яичек. При выявлении секреции тестостерона показана визуализация БП с помощью МРТ или хирургическое обследование.
Во многих случаях синдрома регрессии яичек на конце семенного канатика м.б. обнаружен небольшой фиброзный узелок. Лечение мужского гипогонадизма (первичного или вторичного) рассмотрено в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. У данных пациентов не сохраняется нормальная фертильность.
2. Химиотерапия и лучевой гипогонадизм. Повреждение яичек — частое последствие XT и лучевой терапии рака. Частота и степень поражения зависят от применяемого ЛП, общей дозы, продолжительности терапии и последующего интервала наблюдения. Еще одна важная переменная — возраст начала терапии; половые клетки менее уязвимы у мальчиков в препубертатном, чем в пубертатном и постпубертатном периоде. XT наиболее опасна при использовании ≥1 агента. Хотя многие XT-агенты способны вызывать азооспермию и бесплодие, повреждение клеток Лейдига (приводящее к снижению уровня тестостерона) встречается реже. Во многих случаях поражение носит временный характер с восстановлением количества сперматозоидов через 12-24 мес.
Высказано предположение, что яички менее подвержены повреждениям в препубертате, чем в пубертате, но убедительные доказательства отсутствуют. Использование алкилирующих ЛС (напр., циклофосфамида) у детей препубертатного возраста может не нарушать пубертатного развития даже при патоморфологических признаках повреждения половых клеток. Цисплатин вызывает транзиторную азооспермию или олигоспермию при употреблении в низких дозах, а более высокие дозы (400-600 мг/м2) способны вызвать стойкое бесплодие. IL-2 может подавлять функцию клеток Лейдига, a IFN-a не влияет на функцию гонад.
И XT, и лучевая терапия приводят к увеличению доли аномальных гамет, но данные, касающиеся исходов беременностей после указанных видов терапии, не продемонстрировали увеличения генетически опосредованных врожденных дефектов из-за предвзятости отбора в отношении аномальных сперматозоидов.
Лучевые повреждения дозозависимы. Временная олигоспермия может наблюдаться при назначении всего 0,1 Гр, а постоянная азооспермия — при дозах >2 Гр. Восстановление сперматогенеза можно наблюдать в течение 5 лет (или более) после облучения, причем более высокие дозы сопровождаются более медленным восстановлением. Клетки Лейдига более устойчивы к облучению. Незначительное повреждение, определяемое по повышенным уровням ЛГ, наблюдается при дозе до 6 Гр; дозы >30 Гр вызывают гипогонадизм у большинства пациентов. По возможности во время облучения нужно прикрывать яички.
Следует тщательно исследовать тестикулярную функцию у взрослых людей, перенесших комбинированное лечение рака в детском возрасте. Им м.б. показана заместительная терапия тестостероном и консультирование относительно фертильности. Для пациентов мужского пола, уже прошедших период полового созревания, хорошим решением служит сохранение спермы перед проведением XT или лучевой терапии. Даже в случае аномального количества сперматозоидов в сперме восстановление возможно, хотя шансы на него снижаются по мере повышения дозы облучения.
Если сохраняется низкая численность сперматозоидов, в некоторых случаях восстановление фертильности возможно с помощью экстракции тестикулярной спермы и интрацитоплазматического введения спермы.
3. Синдром только клеток Сертоли. Яички маленького размера и азооспермия наблюдаются у пациентов с чрезвычайно редким синдромом только клеток Сертоли (аплазия герминативных клеток или синдром дель Кастильо). У таких пациентов в яичках отсутствуют зародышевые клетки, но при этом сохраняется нормальная выработка тестостерона — это взрослые люди с жалобами на бесплодие. У таких пациентов яички маленького размера и повышенные уровни ФСГ с нормальными уровнями ЛГ и тестостерона. У них может наблюдаться гинекомастия в связи с ФСГ-стимуляцией активности ароматазы. Уровни ингибина м.б. снижены по сравнению с лицами, имеющими нормальный сперматогенез.
Большинство случаев являются спорадическими и идиопатическими, но в некоторых случаях могут обнаруживаться делеции, затрагивающие область фактора азооспермии У-хромосомы (Yq11).
4. Другие причины гипофункции яичек. Атрофия яичек возможна при нарушении системы кровоснабжения в результате манипуляций с яичками во время хирургических процедур коррекции крипторхизма либо в результате двустороннего перекрута яичек. Крипторхизм — распространенная патология (встречается у 3% мальчиков при рождении, распространенность снижается до 1% к 6 мес), поэтому действующие клинические принципы подчеркивают важность его лечения до достижения 12 мес (или даже раньше) для максимизации будущей фертильности.
В некоторых случаях (невысокий процент) проблемы с фертильностью появятся даже при успешном хирургическом вмешательстве, проведенном в течение 1-го года жизни. Это в/утробное повреждение, хирургическая травма или генетические дефекты развития яичек, включенные в перечень причин гипофункции яичек.
Острый орхит часто встречается у половозрелых или взрослых мужчин, заболевших паротитом, и может приводить к недостаточности репродуктивной функции в 13% случаев, хотя бесплодие развивается редко. Секреция тестостерона остается в норме. Распространенность паротитного орхита у половозрелых пациентов повысилась в некоторых регионах в результате снижения охватов вакцинации от кори, паротита и краснухи. Аутоиммунная полиэндокринопатия м.б. сопряжена с первичным гипогонадизмом (с АТл к анти-Р450scc), но это в большей степени свойственно женскому полу.
5. Синдром дисгенезии яичек. Распространенность рака яичек возросла во многих развитых обществах, и некоторые исследования показывают, что распространенность крипторхизма, гипоспадии, низкой численности сперматозоидов и аномалий сперматозоидов также выросла. Было выдвинуто предположение о том, что все эти тенденции связаны с пренатальной дисгенезией яичек. Гипотеза заключается в том, что дисгенезия яичек в некоторой степени развивается в период в/утробного развития в связи с генетическими, а также внешними факторами и сопряжена с повышенным риском крипторхизма, гипоспадии, недостаточности репродуктивной функции и рака яичек.
Факторы внешней среды, влияние которых подразумевается этим синдромом, включают химикаты, воздействующие на окружающую среду и действующие в качестве эндокринных разрушителей, такие как бисфенол А и фталаты (компоненты многочисленных типов пластика), несколько пестицидов, фитоэстрогены или микоэстрогены и др. хим. в-ва. Тот факт, что эти поражения можно воспроизвести в животных моделях за счет химикатов, воздействующих на окружающую среду, заставил приложить усилия для удаления этих хим. в-в из продукции, используемой для младенцев и беременных, а также из окружающей среды в целом. Но сведения лишь наводят на размышления и не считаются однозначными.
б) Клинические проявления. Можно подозревать первичный гипогонадизм, если при рождении у мальчика наблюдаются яички и половой член аномально маленьких размеров. В отношении различных популяций существуют свои нормативные данные. При отсутствии развития вторичных половых признаков эту патологию часто не замечают вплоть до пубертатного периода. Также наблюдается очень слабая растительность на лице, лобке и в подмышечных впадинах либо ее полное отсутствие; отсутствует акне и регрессия волос головы, а голос остается высоким. Половой член и мошонка остаются детскими и м.б. почти скрыты лобковым жиром; яички маленькие и не пальпируются.
Жир скапливается в области бедер и ягодиц, а иногда и в области груди и на животе. Эпифизы закрываются позже обычного; поэтому конечности оказываются длинными. Размах рук м.б. на несколько дюймов больше роста, и расстояние от лонного сочленения до подошв стоп (нижний сегмент) гораздо больше, чем от сочленения до макушки головы (верхний сегмент). Пропорции тела описываются как «евнухоидные». Соотношение верхнего и нижнего сегмента значительно ниже 0,9. Многих лиц с гипогонадизмом легкой степени можно определить только путем соответствующих исследований гипофизарно-гонадной оси. Обследование яичек должно повсеместно проводиться педиатрами. Также следует регистрировать объем яичек, определяемый путем сравнения со стандартными орхидометрами или путем установления линейных размеров.
в) Диагностика. В раннем младенческом возрасте уровни сывороточного ФСГ и (в меньшей степени) ЛГ превышают нормальные возрастные значения, когда наступает минипубертат, а гонадотропины растормаживаются. Далее следует период, в который даже у агонадальных детей может не проявляться существенное повышение гонадотропинов. Это показывает, что на этом этапе гонадотропины подавляются каким-то механизмом, не зависящим от ингибирования по типу обратной связи гонадными гормонами. У субъектов с первичным гипогонадизмом во второй половине детского возраста и за несколько лет до начала пубертатного периода такое ингибирование прекращается, и уровни гонадотропинов снова повышаются сверх возрастной нормы.
Такие повышенные уровни означают, что в препубертатный период у ребенка присутствует активная гипоталамо-гонадная обратная связь. После 11 лет уровни ФСГ и ЛГ существенно повышаются, достигая кастрационного диапазона. Измерение базальных уровней тестостерона в сыворотке у мальчиков препубертатного возраста не приносит пользы. У здоровых детей в этом возрасте уровень тестостерона снижен: он повышается только в период полового созревания, достигая взрослых уровней. В период полового созревания эти уровни (при измерении в крови, взятой на анализ ранним утром) лучше коррелируют с размером яичек, стадией полового созревания и костным возрастом, чем с фактическим возрастом. У пациентов с первичным гипогонадизмом уровни тестостерона остаются низкими в любом возрасте.
После введения ХГЧ он повышается слабо или не повышается вообще, в отличие от здоровых мальчиков, у которых ХГЧ провоцирует существенное повышение уровня сывороточного тестостерона на любом этапе развития.
Антимюллеров гормон секретируется клетками Сертоли, и эта секреция подавляется тестостероном. В результате уровни антимюллерова гормона повышаются у мальчиков в препубертатный период и подавляются в начале пубертатного периода. У мальчиков с первичным гипогонадизмом повышенные уровни антимюллерова гормона сохраняются и в период полового созревания. Уровень антимюллерова гормона можно использовать в препубертатном возрасте в качестве индикатора наличия тестикулярной ткани (напр., у пациентов с двусторонним крипторхизмом). Ингибин В также секретируется клетками Сертоли, сохраняется на протяжении всего детства и повышается в начале периода полового созревания (у мальчиков в большей степени, чем у девочек).
Его можно использовать как еще один маркер наличия тестикулярной ткани при двустороннем крипторхизме и как маркер сперматогенеза (напр., при запоздалом половом созревании у победивших рак пациентов и пациентов с синдромом Нунан). Рентгеновское определение костного возраста помогает выявить задержку костного развития у пациентов с конституциональной задержкой роста и с первичным гипогонадизмом.
г) Синдром Нунан:
1. Этиология. Термин «синдром Нунан» применяется к мальчикам и девочкам с нормальными кариотипами и определенными фенотипическими признаками, которые также могут присутствовать у девочек с синдромом Тернера (несмотря на отчетливость генетических причин). Распространенность синдрома Нунан составляет 1:1000— 2500 живорожденных детей. В 20% случаев синдром носит семейный характер с АуД-типом наследования. Количество мальчиков и девочек с этим синдромом примерно одинаково. Несколько мутаций в РААС и митоген-активируемой протеинкиназе могут вызывать синдром Нунан и др. связанные с ним расстройства. Подобные мутации выявляют в 70% случаев синдрома Нунан.
Миссенс-мутации в PTPN11 — гене, располагающемся на хромосоме 12q24.1 и кодирующем нерецепторную протеин тирозинфосфатазу SHP-2, — наблюдают примерно в половине случаев. Также обнаруживают мутации в др. генах данного сигнального пути, включая SHOC2, CBL, SOS1, KRAS, NRAS, BRAF и RAF1, а также дупликации области 12q24. Таким образом, фенотипические особенности синдрома Нунан пересекаются с др. синдромами, затрагивающими путь RAS-MAPK: синдромом LEOPARD, синдромом Костелло и кардиофацио-кожным синдромом.
2. Клинические проявления. Наиболее распространенные аномалии — низкорослость, крыловидная шея, клиновидная грудь или воронкообразная деформация ГК, вальгусная деформация локтевого сустава, правостороннее врожденное заболевание сердца и характерные черты лица. Часто наблюдаются гипертелоризм, эпикантус, скошенные книзу глазные щели, птоз, микрогнатия или аномалии ушей. Др. аномалии, такие как клинодактилия, грыжи и аномалии позвоночника, встречаются реже. Средний IQ детей школьного возраста с синдромом Нунан ниже нормы и составляет 86 баллов с размахом от 53 до 127 баллов. Вербальный IQ обычно лучше, чем IQ производительности. Часто наблюдается высокочастотная нейросенсорная тугоухость.
Порок сердца чаще всего представлен стенозом клапана ЛА, ГКМП или ДМПП. Обнаруживают гепатоспленомегалию и ряд гематологических заболеваний, включая низкое содержание факторов свертывания крови XI и XII, острый лимфобластный лейкоз и хронический миеломоноцитарный лейкоз.
Напоминающие синдром Нунан признаки м.б. частью фенотипической вариации мутации гена NF1 (нейрофиброматоза) из-за общего участия пути RAS-MAPK в развитии обоих заболеваний. У мужчин часто наблюдается крипторхизм и маленькие яички. Секреция тестостерона может снижаться или быть в норме, при этом сперматогенез нарушен даже у лиц с нормальным тестостероном (и нормальными вторичными половыми признаками). Уровень ингибина В в сыворотке крови служит полезным маркером функции клеток Сертоли у данных пациентов. Половое созревание отсрочено, а взрослый рост достигается к концу второго десятилетия жизни и находится на нижней границе популяционной нормы. Пренатальный диагноз следует подозревать у плодов с нормальным кариотипом, отеком или водянкой и короткой длиной бедренной кости.
3. Лечение. Гормон роста человека приводит к увеличению скорости роста у многих пациентов с синдромом Нунан, аналогично таковому при синдроме Тернера. Исследования показывают среднее увеличение показателя SD роста в диапазоне от 1,3 до 1,7, что соответствует 9,5-13 см для мальчиков и 9-9,8 см у женщин. Многие больные синдромом Нунан достигают нормального роста без терапии СТГ, но при росте ниже 3-го процентиля рекомендовано данное лечение. Рекомендуемая доза рекомбинантного гррмона.ррста составляет до 66 мкг/кг/сут.
Пациенты с синдромом Нунан и очевидными мутациями PTNP11 растут медленнее и менее чувствительны к лечению СТГ, чем пациенты без мутаций.
У них отмечен более низкий уровень инсулиноподобного фактора роста 1 и более высокое содержание СТГ, что свидетельствует о частичной резистентности к данному гормону из-за дефектов пострецепторной сигнализации. Лечение мужского гипогонадизма обсуждается в главе 601.2.
д) Синдром Кляйнфельтера:
1. Этиология. Синдром Кляйнфельтера — наиболее распространенная половая анеуплоидия у мужчин. Частота встречаемости — 0,1-0,2% в общей популяции (1:500-1000 человек), возрастет до 4% среди бесплодных мужчин и до 10-11% — среди лиц с олигоспермией или азооспермией. Ок. 80% из них обладают кариотипом 47,XXY, а среди оставшихся 20% наблюдаются случаи мозаицизма и более высокая степень поли-Х. Даже при наличии четырех Х-хромосом присутствие лишь одной У-хромосомы определяет мужской фенотип. Чаще всего хромосомная аберрация возникает в результате мейотического нерасхождения Х-хромосомы во время родительского гаметогенеза; у 54% пациентов дополнительная Х-хромосома имеет материнское происхождение, а у 46% — отцовское.
Национальное исследование, проведенное в Дании, показало, что пренатальная распространенность этого состояния составляет 213:100 000 плодов мужского пола, но среди взрослых мужчин распространенность составляет 40:100 000 человек. Эти данные позволяют предположить, что в настоящее время среди взрослых мужчин диагностируют лишь каждый четвертый случай синдрома Кляйнфельтера. Заболеваемость синдромом Кляйнфельтера увеличивается вместе с возрастом матери и отца.
2. Клинические проявления. В отсутствие установленного пренатального диагноза синдром Кляйнфельтера редко обнаруживается до наступления полового созревания. Это обусловлено небольшим количеством или неяркой выраженностью клинических проявлений, наблюдаемых у таких пациентов в детском возрасте. Поведенческие или психические расстройства могут проявляться задолго до обнаружения нарушений полового развития. Как правило, эти дети испытывают трудности с обучением и имеют дефицит исполнительных функций (к которым относятся формирование концепции, решение проблем, переключение между задачами и планирование), поэтому вероятность наличия синдрома Кляйнфельтера следует учитывать у мальчиков с психосоциальными и учебными проблемами, а также с трудностями в адаптации к школе. Больные дети м.б. тревожными, психически незрелыми или чрезмерно застенчивыми.
Они склонны испытывать трудности в сфере социальных взаимодействий на протяжении всей своей жизни. В проспективном исследовании группа детей с кариотипом 47,XXY, идентифицированном при рождении, продемонстрировала относительно легкие отклонения от нормы в течение первых 5 лет жизни. Ни у кого из них не было отмечено серьезных физических, интеллектуальных или эмоциональных нарушений; некоторые были малоактивны, обладали плохо организованной двигательной функцией и небольшой задержкой в овладении языком. Проблемы становятся впервые очевидными после того, как ребенок пойдет в школу. Комбинированный полный IQ м.б. в норме, а вербальный IQ немного снижен. Часто наблюдаются вербальные когнитивные нарушения и неуспеваемость в чтении, правописании и математике.
К позднему подростковому возрасту у многих юношей с синдромом Кляйнфельтера наблюдается общая неспособность к обучению из-за речевых нарушений. Несмотря на перечисленные трудности, большинство пациентов оканчивают среднюю школу.
Пациенты высокие, стройные и имеют длинные ноги (непропорциональные рукам и более длинные, чем у лиц с др. формами гипогонадизма), но габитус может значительно отличаться. Яички маленькие для возраста, но данный признак может проявиться только после полового созревания, сопровождающегося отсутствием нормального развития яичек. Половой член обычно меньше среднего, а крипторхизм встречается чаще, чем в общей популяции. У взрослых с синдромом Кляйнфельтера минеральная плотность костной ткани м.б. снижена, что коррелирует с более низким уровнем тестостерона.
Возможна задержка пубертатного развития, хотя у некоторых детей наблюдается нормальная или почти нормальная вирилизация. Несмотря на нормальный уровень тестостерона, концентрации ЛГ и ФСГ в сыворотке крови и их уровень в ответ на стимуляцию ГнРГ повышаются с 13 лет. Ок. 80% взрослых страдают гинекомастией; наблюдается более редкая растительность на лице, вследствие чего большинство больных бреются не ежедневно, а реже. Наиболее частые поражения яичек — прекращение сперматогенеза и преобладание клеток Сертоли. В сперматозоидах встречается анеуплоидия половых хромосом.
Часто обнаруживают азооспермию и бесплодие, хотя известны редкие случаи фертильности. Поэтому количество половых клеток и содержание сперматозоидов выше в период раннего полового созревания и снижается с возрастом. Извлечение спермы из яичек с ее последующей в/цитоплазматической инъекцией может привести к рождению здоровых младенцев, причем вероятность успешного результата с возрастом снижается. У немозаичных пациентов большинство клеток спермы (94%) с нормальным типом сегрегации половых хромосом: контрольные точки мейоза удаляют большую часть анеуплоидных клеток. Антиспермальные АТл обнаруживают в 25% исследованных образцов.
В зрелом возрасте наблюдается повышенная заболеваемость центральным ожирением, метаболическим синдромом, легочной патологией, варикозным расширением вен и раком МЖ. Среди 93 мужчин с раком МЖ из сплошной выборки у 7,5% был обнаружен синдром Кляйнфельтера. Сообщалось о герминогенных опухолях средостения; некоторые из них продуцировали ХГЧ и вызывали преждевременное половое созревание у мальчиков младшего возраста. Данные опухоли также могут сочетаться с лейкемией, лимфомой и др. типами гематологических неоплазий. Наиболее высокий риск рака (RR: 2,7) наблюдается в возрастной группе 15-30 лет. Большое когортное исследование в Великобритании продемонстрировало значимо увеличенный стандартизованный коэффициент смертности (1,5) с возрастанием смертности от СД, эпилепсии, поражения периферических сосудов и сосудов кишечника, ТЭЛА и почечной недостаточности. Смертность от ИБС снижена. У взрослых структурные аномалии ГМ коррелируют с когнитивным дефицитом.
У взрослых с мозаицизмом XY/XXY снижаются тяжесть и частота проявлений синдрома Кляйнфельтера. У детей с мозаицизмом наблюдается лучший прогноз вирилизации, фертильности и психосоциальной адаптации.
- Варианты синдрома Кляйнфельтера и других синдромов с полисомией Х-хромосомы. Когда количество Х-хромосом >2, клинические проявления, включая умственную отсталость и нарушение вирилизации, становятся более выраженными. С увеличением количества Х-хромосом также наблюдается снижение роста. Вариант XXYY — наиболее распространенный (1:18 000-40 000 новорожденных мальчиков). В большинстве случаев умственная отсталость с IQ 60-80, но у 10% отмечен IQ >110. Мужской фенотип XXYY не сильно отличается от фенотипа пациентов с генотипом ХХУ, за исключением того, что взрослые с генотипом XXYY выше среднего мужчины ХХУ. Вариант 49,XXXXY сопровождается достаточными клиническими особенностями, и его легко диагностируют в детстве.
Заболеваемость — 1:80 000-100 000 новорожденных мальчиков. Расстройство возникает из-за последовательного нерас-хождения хромосом в мейозе. Для пациентов с тяжелыми когнитивными нарушениями характерны короткие шеи и типичные грубые черты лица. Глаза широко посажены, с приподнятыми уголками глаз, а также эпикантусом и косоглазием; нос вздернут, широкий и плоский; отмечается большой открытый рот и крупные уши неправильной формы. Яички уменьшены и могут не опускаться, мошонка гипоплазирована, половой член очень маленьких размеров. Отмечаются общие с синдромом Дауна дефекты (короткие, изогнутые дистальные фаланги мизинцев, одиночная ладонная складка и гипотония) и др. скелетные аномалии (изменение угла между плечом и предплечьем и ограниченная супинация).
Наиболее частыми рентгенологическими аномалиями служат луче-локтевой синостоз или вывих, удлиненная лучевая кость, псевдоэпифизы, сколиоз или кифоз, coxa valga и сниженный костный возраст. У большинства пациентов с подобными обширными изменениями кариотип 49,XXXXY; также наблюдались несколько мозаичных паттернов: 48,XXXY/49,XXXXY; 48,XXXY/49,XXXXY/50,XXXXXY-, и 48,XXXY/49,XXXXY/50,XXXXYY. Сообщалось о пренатальной диагностике у младенца с генотипом 49,XXXXY. У плода выявили ЗВУР, отек и кистозную гигрому шеи.
Вариант 48,XXXY относительно редок. Характерные проявления менее тяжелы, чем при 49,XXXXY, и более тяжелы, чем при 47,ХХУ. При этом состоянии наблюдаются легкая умственная отсталость, задержка речевого и моторного развития и незрелое, но пассивное поведение.
Описано мало пациентов с кариотипами 48,XYYY и 49,XXYYY. Выявлены общие для обоих состояний дисморфические признаки и когнитивные нарушения.
3. Лабораторные признаки. Большинству мужчин с синдромом Кляйнфельтера не ставят диагноз вовремя. Хромосомный анализ показан всем лицам с подозрением на синдром Кляйнфельтера, особенно тем, кто получает социальную помощь и МП для трудных или отстающих в развитии детей и посещает клиники по лечению психиатрических и когнитивных расстройств. В младенчестве уровни ингибина В и антимюллерова гормона в норме, но содержание тестостерона ниже, чем в контрольной группе. До 10 лет у мальчиков с генотипом 47,XXY и синдромом Кляйнфельтера обнаруживают нормальные базальные уровни ФСГ и ЛГ в плазме крови. Ответ на введение гонадотропин-стимулирующего гормона и ХГЧ не нарушен.
Яички характеризуются нормальным ростом в начале полового созревания, но к середине полового созревания их развитие прекращается, происходит повышение уровня гонадотропинов, а также снижение содержания тестостерона. Уровни ингибина В в норме в начале полового созревания, уменьшаются в конце полового созревания и снижены у взрослых пациентов. Повышенный уровень эстрадиола, приводящий к высокому соотношению эстрадиола и тестостерона, служит причиной развития гинекомастии в период полового созревания. Уровни глобулина, связывающего половые гормоны, повышаются, что еще больше снижает уровень свободного тестостерона. Большая длина повторов CAG полиглутаминового участка андрогенового рецептора возникает при более тяжелом фенотипе, включающем гинекомастию, маленькие яички и укороченный половой член.
Биопсия яичек до полового созревания позволяет выявить только недостаток или отсутствие половых клеток. После полового созревания мембраны семенных канальцев гиалинизируются с развитием аденоматозного скопления клеток Лейдига. Преобладают клетки Сертоли. Характерна азооспермия, сопровождающаяся бесплодием.
4. Лечение. Лицам мужского пола с синдромом Кляйнфельтера показано динамическое наблюдение с отслеживанием нарушений речи, обучения и поведения. По мере необходимости их следует направлять к специалистам для раннего обследования и лечения. В возрасте 11-12 лет следует проверить уровни тестостерона, ЛГ и ФСГ. Если содержание ФСГ и ЛГ начинает подниматься выше нормы, пациентам показано начало заместительной терапии ЛП тестостерона. Также показано измерение уровня глюкозы, липидов и HbAl С натощак, потому что больные дети подвержены риску центрального ожирения и метаболического синдрома. Некоторые специалисты также рекомендуют базовую двухэнергетическую рентгеновскую абсорбциометрию для оценки плотности костной ткани.
Хотя лечение тестостероном нормализует его уровень, стимулирует развитие вторичных половых признаков, увеличивает костную и мышечную массу, оно не влияет на фертильность и фактически подавляет сперматогенез. Существуют некоторые свидетельства того, что тестостерон также улучшает настроение и может «+.» влиять на познание и социальное функционирование, но эти результаты не окончательны. Возможно проведение инъекций тестостерона длительного действия или ежедневное нанесение геля с тестостероном (пластыри с тестостероном сопровождаются частым появлением кожной сыпи и редко используются в педиатрии). Тестостерон энантат или сложный эфир ципионата можно использовать в/м 25-50 мг каждые 3-4 нед с увеличением на 50 мг каждые 6-9 мес до достижения поддерживающей дозы для взрослых (200-250 мг каждые 3-4 нед).
В это время вместо инъекций можно применять пластыри или гель с тестостероном. В зависимости от предпочтений пациента и врача трансдермальный тестостерон также м.б. использован в качестве начального лечения вместо инъекций. У мальчиков старшего возраста более высокие начальные дозы ЛП с более быстрым нарастанием дозировки могут вызывать ускоренную вирилизацию. Различные трансдермальные ЛП несколько отличаются друг от друга, поэтому для получения рекомендаций относительно дозировки и способа применения следует обращаться к стандартным справочным материалам.
Гинекомастию лечат ингибиторами ароматазы (которые также повышают уровень эндогенного тестостерона), но медикаментозная терапия не всегда бывает успешной, и может потребоваться пластическая операция. Фертильность не составляет проблемы в детской возрастной группе, но взрослым, чтобы иметь детей, показана экстракция спермы из яичек с последующей интрацитоплазматической инъекцией сперматозоидов. Поскольку у детей с синдромом Кляйнфельтера количество сперматозоидов быстро уменьшается после начала полового созревания, создание банка спермы во время раннего полового созревания — вариант, который можно обсудить с репродуктологом. Число сперматозоидов можно увеличить с помощью введения ХГЧ перед извлечением сперматозоидов из яичка. При трудностях в обучении и психосоциальной инвалидности показаны консультация психиатра и соответствующая терапия.
Мальчикам с гипергонадотропным гипогонадизмом в допубертатном возрасте, если необходима коррекция размеров полового члена, проводят лечение ЛП андрогенов. Зачатки гонад удаляют или по возможности выводят в мошонку. При «костном» возрасте 12-13 лет назначают постоянную заместительную терапию ЛП тестостерона. Целесообразно начинать заместительное лечение с введения ЛП тестостерона длительного действия в/м: Тестостерон вводят, начиная с 50 мг 1 р/мес. Каждые 6-12 мес разовую дозу повышают на 50 мг и с 16-17-летнего возраста продолжают лечение в полной заместительной дозе для взрослых (250 мг в/м 1 раз в 3-4 нед.).
Контроль дозы вводимого ЛП осуществляют по клиническим симптомам: необходимо, чтобы скорость роста, телосложение, степень развития вторичных и третичных половых признаков соответствовали средним возрастным показателям. Уровень тестостерона в крови между инъекциями и перед введением следующей дозы ЛП должен соответствовать стадии полового развития или 13-33 нмоль/л. При избыточной дозе возможна задержка жидкости и отечность лица и конечностей в течение 5-7 сут введения ЛП, а также развитие гинекомастии в результате усиленной конверсии тестостерона в эстрадиол. Взрослым в качестве поддерживающей терапии можно рекомендовать ЛП тестостерона длительного действия (тестостерон ундеканоат и буциклат) пероральные андрогены при регулярном контроле функции печени или трансдермальные аппликаторы. С косметической целью в пубертатном возрасте можно имплантировать протезы яичек*.
P.S. * КР РФ «Гипогонадизм у детей и подростков», 2016 г.
е) Мальчики с генотипом ХХ. Это заболевание встречается у 1:20 000 новорожденных мальчиков. Для таких пациентов характерен мужской фенотип, маленькие яички и уменьшенный половой член с отсутствием ткани яичников и мюллеровых протоков. Они отличаются от лиц с овотестикулярным нарушением формирования пола. Неопущение яичек и гипоспадия встречаются у меньшей доли пациентов. Практически во всех случаях наблюдается бесплодие, а гистологические особенности яичек практически такие же, как при синдроме Кляйнфельтера. Пациенты с данным заболеванием обращаются за МП во взрослой жизни из-за гипогонадизма, гинекомастии или бесплодия. На фоне недостаточности яичек возникает гипергонадотропный гипогонадизм. Несколько случаев были диагностированы перинатально благодаря расхождениям между данными пренатального УЗИ и кариотипирования.
У 90% мальчиков с ХХ-кариотипом с нормальными наружными половыми органами мужского типа одна из Х-хромосом — носитель гена SRY (область Y-хромосомы, определяющая пол). Замена Y-хромосомы на Х-хромосому происходит во время отцовского мейоза, когда короткие плечи У- и Х-хромосом соединяются. Мальчики с XX кариотипом наследуют одну материнскую Х-хромосому и одну отцовскую Х-хромосому, содержащую транслоцированный ген, определяющий мужской пол. Также было выявлено несколько мальчиков с кариотипом 46,XX с транслокациями 9Р. У большинства мальчиков с ХХ-кариотипом, выявленных до наступления периода полового созревания, имеется гипоспадия или микропенис; у таких пациентов могут отсутствовать Y-специфичные последовательности, предполагающие др. механизмы вирилизации.
Методы флуоресцентной гибридизации in situ и введения радиоактивной метки in situ используются для определения малых SRY-сегментов ДНК. Аномалии Yp-фрагмента могут привести к появлению сомнительных в отношении половой принадлежности фенотипов.
ж) Мальчики с кариотипом 45,ХХ. У некоторых пациентов мужского пола с кариотипом 45,X последовательности Yp транслоцируются на аутосомную хромосому. В одном из зафиксированных случаев терминальный участок короткого плеча Y-хромосомы был транслоцирован на Х-хромосому. В др. случае было выдвинуто предположение о транслокации гена SRY на аутосомную хромосому. Также был описан мужчина с кариотипом 45,X и дисхондростеозом Лери-Вейлля, у которого была зафиксирована потеря гена SHOX и транслокация SRY на Хр.
з) Мальчики с кариотипом 47,ХХХ. Известно описание японского мужчины с недостаточным развитием лобковых волос, гипоплазией мошоночных яичек (4 мл), нормально развитым половым членом и нормальным ростом, а также гинекомастией и тяжелыми когнитивными нарушениями. Этот мужчина имел кариотип 47,XXX, обусловленный аномальным обменом Х-У во время отцовского мейоза и нерасхождением Х-Х во время материнского мейоза.
