а) Этиология. Человеческие Т-лимфотропные вирусы 1 (HTLV-1; англ. Human T-lymphotropic viruse) и 2 (HTLV-2) — члены рода Deltaretrovirus семейства Retroviridae. Это одноцепочечные РНК-содержащие вирусы, кодирующие обратную транскриптазу, РНК-зависимую ДНК-полимеразу, которая транскрибирует одноцепочечную вирусную РНК в копию двухцепочечной ДНК. HTLV-1 — первый обнаруженный ретровирус человека, выделенный в 1979 г. лабораторией Галло из кожной Т-клеточной лимфомы.
Близкородственный вирус HTLV-2 идентифицирован в 1981 г. HTLV-1 вызывает развитие Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых (ATL; англ. adult T-cell leukemia/lymphoma) и связанной с HTLV-1 миелопатии/тропического спастического парапареза (НАМ/TSP; англ. HTLV-1-associated myelopathy/tropical spastic paraparesis). HTLV-2 менее патогенен и редко ассоциируется с лейкемией или неврологическими заболеваниями.
HTLV-1 и HTLV-2 гомологичны по геному на 65%. Геном содержит gag, pol и envgenes, а также область рХ, которая кодирует неструктурные белки. Неструктурные белки включают регуляторные белки Тах и Rex, новые белки, необходимые для распространения вируса (р30, р12 и р13), и кодируемый антисмыслом HTLV-1 основной фактор лейциновой молнии HBZ. HTLV-1 и HTLV-2 инфицируют клетки через повсеместно распространенный переносчик глюкозы или через нейропилин-1, которые служат рецепторами вирусов.
HTLV-1 и HTLV-2 могут инфицировать множество клеток, при этом HTLV-1 чаще обнаруживается в CD4+ Т-клетках, a HTLV-2 — в CD8+ Т-клетках. После проникновения вируса обратная транскрипция производит копию двухцепочечной ДНК генома РНК, которая транспортируется в ядро и интегрируется в хромосомную ДНК (провирус), избегая типичных механизмов иммунного надзора и способствуя пожизненному инфицированию.
б) Эпидемиология и способы передачи. HTLV-1 поражает 15-20 млн человек в мире. Он эндемичен на юго-западе Японии (где >10% взрослых серопозитивны), в районах Карибского бассейна, включая Ямайку и Тринидад (<6%), и в некоторых регионах Африки к югу от Сахары (<5%). Более низкие показатели распространенности серотипа наблюдаются в Южной Америке (<2%) и на Тайване (0,1-1%). Существует микрокластеризация с заметной изменчивостью внутри географических регионов.
Распространенность HTLV-1 и HTLV-2 в США среди населения составляет 0,01-0,03% для каждого вируса, причем с возрастом эти показатели увеличиваются. Распространенность инфекции HTLV-1 наиболее высока у детей, рожденных в эндемичных районах, или у лиц, имевших половой контакт с людьми из эндемичных районов. Распространенность инфекции HTLV-2 среди потребителей инъекционных наркотиков — 8,8-17,6%.
HTLV-1 и HTLV-2 передаются в виде клеточно-ассоциированных вирусов от матери к ребенку через генитальные выделения, зараженные продукты крови (риск повышается при в/в употреблении наркотиков во время беременности). Передача от матери к ребенку во в/утроб-ный или послеродовой период происходит в <5% случаев, но увеличивается до 20% при грудном вскармливании. Высокая ВН HTLV-1 у женщины и продолжительное грудное вскармливание приводят к более высокому риску передачи вируса от матери ребенку.
В Японии 20-25% детей, рожденных от HTLV-1-инфицированных матерей, заразились до введения рекомендаций об отказе от грудного вскармливания. После введения рекомендаций передача вируса снизилась до 2,5%. HTLV-2 также может передаваться при грудном вскармливании, но его уровень передачи через грудное молоко ниже (14%).
в) Диагностика. Инфекции HTLV-1 и HTLV-2 диагностируются путем скрининга с использованием ИФА II поколения с подтверждением иммуноблоттингом, непрямой РИФ или линейным иммуноанализом. ПЦР также может использоваться для ДД HTLV-1 и HTLV-2.
г) Клинические проявления. Пожизненный риск заболевания, связанного с инфекцией HTLV-1, оценивается в 5-10% и считается наиболее высоким при вертикальной передаче вируса. HTLV-1 вызывает развитие Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых и нескольких незлокачественных состояний, включая нейродегенеративное расстройство — HTLV-1-ассоциированную миелопатию (др. название — тропический спастический парапарез). Географические эпидемиологические характеристики Т-клеточного лейкоза и HTLV-1-ассоциированной миелопатии схожи. Возможно развитие HTLV-1 артропатимического РА с «+» Hb.
Лечение проводится с помощью НПВС. Связанный с HTLV-1 увеит м.б. односторонним или двусторонним, чаще встречается у женщин и проходит спонтанно, но рецидивирует в течение 1-3 лет. ГКС для местного применения ускоряют выздоровление. Инфекционный дерматит, ассоциированный с HTLV-1, — хроническое и рецидивирующее экзематозное заболевание, возникающее в детском и подростковом возрасте и предрасполагающее к стафилококковой инфекции. Заражение HTLV-1 предрасполагает к диссеминированной и рецидивирующей инфекции Strongyloides stercoralis, повышенному риску развития туберкулеза после латентной инфекции и тяжелой чесотке.
Инфекционный дерматит у девочки с Ямайки с человеческим Т-клеточным лимфотропным вирусом I типа.
д) Т-клеточный лейкоз / лимфома взрослых. Возрастное распределение Т-клеточного лейкоза/лимфомы взрослых достигает пика в 50 лет, что указывает на длительный латентный период инфекции HTLV-1. Люди, инфицированные HTLV-1, остаются в группе риска развития Т-клеточного лейкоза даже при переезде в район с низкой распространенностью HTLV-1. Пожизненный риск развития Т-клеточного лейкоза — 2-4%. Большинство случаев Т-клеточного лейкоза связано с моноклональной интеграцией провируса HTLV-1 в клеточный геном CD4+ Т-лимфоцитов, что приводит к их неконтролируемой пролиферации.
Существует целый спектр заболеваний, которые подразделяются на разные формы: острые, лимфоматозные, хронические, первичные кожные опухоли с тлеющим течением.
Острая форма Т-клеточного лейкоза составляет 55-75% всех случаев. Тлеющая субклиническая лимфопролиферация может спонтанно разрешиться (в половине случаев) или прогрессировать до хронического лейкоза, лимфоматозного или даже острого Т-клеточного лейкоза. Хроническая низкоуровневая лимфопролиферация, связанная с HTLV-1 (пре-Т-клеточный лейкоз), может сохраняться в течение многих лет с аномалиями лимфоцитов и с периферической лимфаденопатией или без нее, прежде чем перейти в острую форму.
Острый Т-клеточный лейкоз характеризуется гиперкальциемией, литическими поражениями костей, лимфаденопатией, не затрагивающей средостение, гепатомегалией, спленомегалией, кожными лимфомами и оппортунистическими инфекциями. Лейкоз может развиваться с циркулирующими полиллобулирован-ными злокачественными лимфоцитами, называемыми «цветочными клетками», обладающими маркерами зрелых Т-клеток. Противовирусная терапия зидовудином и интерфероном альфа — стандарт лечения Т-клеточного лейкоза лейкемического типа в США и Европе.
При Т-клеточном лейкозе лимфомного типа частота ответа м.б. улучшена при использовании моноклонального АТл против CCR4 могамулизумаба в сочетании с XT. Иногда применяется аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток.
А. Патологический лимфоците дольчатым ядром («цветочная клетка») пациента с Т-клеточным лейкозом взрослых (ТКЛ).
Б. Опухолевые клетки ТКЛ инфильтрируют эпидермис, формируя микроабсцессы Портье.
Кожные проявления Т-клеточного лейкоза взрослых (ТКЛ).
А. Генерализованные папулярные инфильтраты у пациента с Ямайки с прототипным ТКЛ.
Б, В. Узловые опухоли кожи у японского пациента с ТКЛ.
е) Миелопатия, связанная с Т-клеточным лимфотропным вирусом-1 человека. HTLV-1-ассоциированная миелопатия чаще встречается у женщин, чем у мужчин. Для нее характерен относительно короткий инкубационный период — 1-4 года после заражения HTLV-1 по сравнению с 40-60 годами для Т-клеточного лейкоза. HTLV-1-ассоциированная миелопатия встречается у 4% людей с инфекцией HTLV-1, развивающейся в среднем возрасте. HTLV-1-ассоциированная миелопатия характеризуется инфильтрацией мононуклеарных клеток в серое и белое в-во грудного отдела спинного мозга, что приводит к тяжелой дегенерации белого в-ва и фиброзу.
HTLV-1 обнаруживается рядом с очагами поражения, но не внутри них. Это позволяет предположить, что основной механизм заболевания — реактивное воспаление.
В СМЖ наблюдается умеренное повышение уровня белка и умеренный моноцитарный плеоцитоз, а также выявляются АТл против HTLV-1. Нейровизуализационные исследования в норме или показывают перивентрикулярные изменения в белом в-ве. Клинические проявления — постепенное начало медленно прогрессирующей симметричной неврологической дегенерации кортикоспинальных трактов и, в меньшей степени, сенсорной системы, которая приводит к спастичности или слабости нижних конечностей, боли в пояснице и гиперрефлексии нижних конечностей с патологическим подошвенным рефлексом.
Возможно нарушение функции мочевого пузыря и кишечника, развитие импотенции у мужчин. У некоторых пациентов развивается дизестезия нижних конечностей со снижением вибрационной и болевой чувствительности. Функция и чувствительность верхних конечностей, ЧМН и когнитивные функции обычно сохраняются. Опробованы схемы лечения ГКС, даназолом, интерфероном, высокими дозами витамина С и противовирусными ЛП, а также плазмаферез. Все методы терапии продемонстрировали минимальный эффект.
ж) Лимфотропный вирус Т-клеток человека-2. Первоначально HTLV-2 идентифицирован у пациентов с волосатоклеточным лейкозом, хотя большинство из них серонегативны в отношении инфекции HTLV-2. HTLV-2 редко выделяли от пациентов с лейкемиями или миелопатиями, напоминающими HTLV-1-ассоциированную миелопатию. Существуют также ограниченные доказательства заболевания, специфически связанного с инфекцией HTLV-2.
з) Профилактика. Регулярное определение АТл к HTLV-1 и HTLV-2 во всех продуктах крови проводится во многих развитых странах и считается эффективным средством предотвращения инфекций, связанных с переливанием крови. Это тестирование не всегда доступно в странах с низким и средним уровнем дохода с более высокой эндемичностью HTLV-1 и HTLV-2.
Пренатальный скрининг и отказ от грудного вскармливания матерями, инфицированными HTLV-1, считается эффективным средством снижения передачи HTLV-1 от матери ребенку. Безопасные сексуальные практики для предотвращения ИППП (использование презервативов и избегание контактов с несколькими половыми партнерами) могут снизить передачу HTLV-1 и HTLV-2. Вакцина не разработана.
