Ряд положений данной статьи на сайте регулируются в РФ отдельными нормативно-правовыми актами (НПА)*.
P.S. * 1. Постановление Главного государственного санитарного врача Российской Федерации от 28.01.2021 № 4 «Об утверждении санитарных правил и норм СанПиН 3.3686-21 «Санитарно-эпидемиологические требования по профилактике инфекционных болезней»».
2. Приказ М3 РФ от 21.03.2014 № 125н «Об утверждении национального календаря профилактических прививок и календаря профилактических прививок по эпидемическим показаниям» (с изменениями на 3 февраля 2021 г.).
Вирус бешенства представляет собой пулевидный одноцепочечный однонитевой оболочечный РНК-вирус из семейства Rhabdoviridae, рода Lyssavirus. В настоящее время существует 14 видов Lyssavirus. Классический вирус бешенства (генотип 1) распространен во всем мире и естественным образом инфицирует большое разнообразие животных. Др. генотипы более ограничены географически, ни один из них не обнаружен в Америке. Семь генотипов Lyssavirus связаны с бешенством у людей, хотя на генотип 1 приходится подавляющее большинство случаев. Внутри генотипа 1 определен ряд генетических вариантов.
Каждый вариант специфичен для конкретного животного-резервуара, хотя возможна межвидовая передача.
а) Эпидемиология. Бешенство присутствует на всех континентах, кроме Антарктиды. Бешенство поражает преимущественно несовершеннолетних, бедные и географически изолированные группы населения. Ежегодно в Африке и Азии происходит ~59 000 случаев заболевания людей бешенством. Теоретически вирус бешенства может заразить любое млекопитающее (которое затем может передавать болезнь людям), но настоящие животные-резервуары, поддерживающие присутствие вируса бешенства в популяции, ограничены наземными плотоядными животными и летучими мышами. Во всем мире на передачу от собак приходится >90% случаев заболевания людей.
В Африке и Азии значимыми резервуарами служат др. животные, такие как шакалы, мангусты и енотовидные собаки. В промышленно развитых странах бешенство собак в основном контролируется с помощью плановой иммунизации домашних животных. В США еноты являются наиболее часто инфицированными дикими животными восточного побережья. Бешенство у скунсов является эндемичным на Среднем Западе (север и юг) и в Калифорнии, серые лисы являются носителями бешенства в Аризоне и Техасе, рыжие лисы и песцы являются источником бешенства на Аляске, а мангусты переносят бешенство в Пуэрто-Рико. Бешенство у домашнего скота встречается нечасто.
Среди американских домашних животных количество инфицированных кошек превышает число инфицированных собак, вероятно, потому, что кошки часто живут без присмотра и не всегда подпадают под действие законов о вакцинации. Бешенство редко встречается у мелких млекопитающих, включая мышей, белок и кроликов; на сегодняшний день не зарегистрировано случаев передачи вируса человеку от этих животных.
В эпидемиологии человеческого бешенства в США доминирует криптогенное бешенство летучих мышей. Летучие мыши мигрируют весной и осенью; бешеные летучие мыши встречаются во всех штатах, кроме Гавайев. В одном исследовании наибольшая доля случаев бешенства у людей была с инфицированием вирусом летучих мышей, и почти во всех случаях бешенства, связанного с летучими мышами, у людей в анамнезе не было укусов летучих мышей.
Среди жителей перуанского региона Амазонки, которые сталкиваются с зараженными бешенством летучими мышами-вампирами, у некоторых есть нейтрализующие вирус бешенства АТл, и они выживают. Пациенты с «+» реакцией на АТл помнят укусы летучих мышей, но не помнят симптомы бешенства.
В США ежегодно происходит 30 000 эпизодов постконтактной профилактики (ПКП) бешенства. Ежегодно диагностируется 1-3 эндемичных случаев заболевания людей, половина — посмертно. Было 5 вспышек бешенства, связанных с трансплантацией солидных органов и роговицы.
б) Передача инфекции. Вирус бешенства в больших количествах обнаруживается в слюне инфицированных животных, и передача происходит почти исключительно через попадание инфицированной слюны при укусе или нанесении царапин бешеным млекопитающим. Приблизительно 35-50% людей, укушенных животными, зараженными бешенством, и не получающих ПКП, на самом деле заражаются бешенством. Скорость передачи увеличивается, если жертва получила несколько укусов и укус происходит в сильно иннервируемых частях тела, таких как лицо и руки.
Заражение не происходит после контакта неповрежденной кожи с инфицированными выделениями, но вирус может попасть в организм через неповрежденные слизистые оболочки. Утверждения о том, что спелеологи могут заболеть бешенством после вдыхания экскрементов летучих мышей, подверглись сомнению, хотя воздействие на них при вдыхании может происходить во время несчастных случаев в лаборатории.
На сегодняшний день не было зарегистрировано ни одного случая в/больничной передачи инфекции мед. работнику, но лицам, ухаживающим за пациентом с бешенством, рекомендуется использовать все барьерные меры предосторожности. Вирус быстро инактивируется в окружающей среде, и заражение предметов не является механизмом распространения.
в) Патогенез. После инокуляции вирус бешенства медленно размножается в мышцах или коже. Этот медленный начальный этап, вероятно, объясняет длительный инкубационный период болезни. Затем вирус проникает в периферические двигательные нервы, используя никотиновый ацетилхолиновый рецептор и, возможно, несколько др. рецепторов для входа. Попадая в нерв, вирус перемещается посредством быстрого аксонального транспорта, пересекая синапсы примерно каждые 12 ч. До появления симптомов происходит быстрое распространение по ГМ и спинному мозгу. Заражение ганглиев задних корешков, по-видимому, не столь существенно, но вызывает характерный радикулит.
Возбудитель концентрируется в стволе ГМ, что объясняет вегетативную дисфункцию и относительную ограниченность поражения. Несмотря на тяжелую неврологическую дисфункцию при бешенстве, гистопатология выявляет ограниченное повреждение, воспаление или апоптоз. Тельца Негри — патологический признак бешенства — состоят из слипшихся вирусных нуклеокапсидов, которые при рутинной гистологии создают цитоплазматические включения. Тельца Негри могут отсутствовать при документально подтвержденной инфекции вирусом бешенства. При бешенстве м.б. нарушены механизмы нейротрансмиссии.
Дефицит тетрагидробиоптерина при бешенстве у человека вызывает серьезный дефицит дофамина, норадреналина и метаболизма серотонина.
После заражения ЦНС вирус антероградно распространяется через периферическую НС практически ко всем иннервируемым органам, еще больше усугубляя дизавтономию. Именно этим путем вирус попадает в слюнные железы. Многие жертвы бешенства умирают от неконтролируемой сердечной аритмии.
Предполагается, что дефицит тетрагидробиоптерина, важного кофактора нейрональной синтазы оксида азота, приводит к спазму базилярных артерий.
Начало вазоспазма было подтверждено у нескольких пациентов в течение 5-8 дней после госпитализации, примерно в то время, когда наступила кома. Повышенное ВЧД регулярно выявляется на ранних стадиях бешенства в связи с повышенным уровнем N-ацетиласпартата в СМЖ, но редко проявляется радиологически. Метаболиты в СМЖ, соответствующие кетогенезу, связаны со смертью.
г) Клинические проявления. Инкубационный период бешенства составляет 1-3 мес. При тяжелых ранениях головы симптомы могут проявиться в течение 5 дней после заражения, а иногда инкубационный период может увеличиваться до 8 лет. Бешенство имеет две основные клинические формы. Энцефалит начинается с неспецифических симптомов, включая жар, боль в горле, недомогание, головную боль, тошноту и рвоту, а также слабость. Эти симптомы часто сопровождаются парестезией и зудом в месте укуса или рядом с ним, которые затем распространяются вдоль пораженной конечности. Вскоре после этого у пациента начинают проявляться симптомы энцефалита с возбуждением, нарушением сна или депрессивным мышлением.
Характерно, что у пациентов с энцефалитом вначале периоды просветления чередуются с периодами глубокой энцефалопатии. Гидрофобия и аэрофобия — главные признаки бешенства; они уникальны для людей и не универсальны или специфичны. Фобические спазмы проявляются возбуждением и страхом, вызванными предложением напитка или дуновением воздуха в лицо, которые, в свою очередь, вызывают удушье и аспирацию через спазмы глотки, шеи и диафрагмы. Приступы редки и должны указывать на альтернативный диагноз; орофациальные дискинезии и миоклонию можно принять за судороги. Болезнь неумолимо прогрессирует. Наблюдается диссоциация электрофизиологической или энцефалографической активности с обнаружением поражения ствола ГМ, вызванной антероградной денервацией. Смерть почти всегда наступает в течение 1-2 дней после госпитализации в развивающихся странах и через 18 дней госпитализации в ОРИТ.
Вторая форма бешенства, известная как паралитическое или немое бешенство, встречается гораздо реже и в основном характеризуется лихорадкой и восходящей двигательной слабостью, поражающей как конечности, так и черепные нервы. У большинства пациентов с паралитическим бешенством также присутствует элемент энцефалопатии, т.к. болезнь прогрессирует подостро.
Сообщения о случаях заболевания предполагают, что могут существовать более легкие формы энцефалита, и известны 28 выживших после бешенства. Бешенство следует диагностировать как можно раньше для улучшения результатов.
д) Дифференциальная диагностика. ДД энцефалита включает все формы тяжелых церебральных инфекций, столбняк, а также некоторые интоксикации и отравления. Бешенство можно спутать с аутоиммунным (анти-N-метил-D-аспартат рецептор, NMDAR; англ. N-Methyl-D-Aspartate Receptor) энцефалитом, др. инфекционными формами энцефалита, психическими заболеваниями, злоупотреблением наркотиками и конверсионными расстройствами. Паралитическое бешенство часто путают с синдромом Гийена-Барре. В западных странах диагноз бешенства часто откладывают из-за незнания мед. персоналом этой инфекции. Эти соображения подчеркивают необходимость продолжить анамнез контактов с животным, принадлежащим к одному из известных резервуаров бешенства, или установить историю путешествий в эндемичный по бешенству регион.
е) Диагностика. CDC требуют проведения ряда тестов для подтверждения клинически подозреваемого случая бешенства. ПЦР с обратной транскрипцией является наиболее чувствительным из доступных методов диагностики бешенства. РНК вируса бешенства была обнаружена в слюне, коже и ГМ с помощью ПЦР с обратной транскрипцией. Вирус можно выращивать как в культуре кл., так и после инъекции животным, но выявление бешенства этими методами происходит медленно. АГн бешенства обнаруживается с помощью иммунофлуоресценции слюны или биопсии волосистой кожи или ГМ. Оттиски роговицы не рекомендуются. Специфические АТл против бешенства м.б. обнаружены в образцах сыворотки или СМЖ, но большинство пациентов умирают, будучи серонегативными.
АТл к АГн вируса бешенства присутствуют в сыворотке крови пациентов, прошедших неполный курс вакцины против бешенства, что исключает возможность значимой интерпретации в этой ситуации. Недавнее лечение в/в-Ig может привести к л/п-тесту на АТл. АТл в СМЖ редко выявляются после вакцинации и считаются диагностикой бешенства независимо от статуса иммунизации. Изменения количества кл., глюкозы и белка в СМЖ минимальны и не являются диагностическими. MPT-изменения ГМ появляются позже.
ж) Лечение и прогноз. Бешенство обычно приводит к летальному исходу. Традиционная интенсивная терапия позволила выжить 6 пациентам из 79 с 1990 г. 17 из 80 пациентов выжили благодаря использованию Милуокского протокола; неврологические исходы плохие у половины пациентов. Ни иммуноглобулин антирабический (RIG), ни вакцина для профилактики бешенства не приносят пользы при появлении симптомов. Из 10 человек, переживших бешенство после применения биопрепаратов, у 7 были плохие неврологические исходы. Из 7 выживших пациентов, ранее не вакцинированных, у 2 были плохие результаты. Противовирусное лечение не было эффективным; фавипиравир был назначен 4 пациентам из соображений сострадания.
Рибавирин и RIG задерживают иммунный ответ, и их следует избегать. Напротив, появление нормального ответа АТл к 7-му дню связано с устранением ВН в слюне и выживаемостью.
з) Профилактика. Первичная профилактика инфекции бешенства включает вакцинацию домашних животных и обучение тому, как избегать диких животных, бездомных животных и животных с необычным поведением.
1. Иммунизация и контроль фертильности животных-резервуаров. Внедрение рутинной иммунизации домашних животных против бешенства в США и Европе в середине XX в. практически устранило инфекцию у собак. В 1990-х гг. усилия по борьбе с бешенством в Европе и Северной Америке переместились на иммунизацию диких животных, являющихся резервуарами бешенства. В этих программах использовалась приманка с добавлением аттенуированной (ослабленной) вакцины против бешенства или рекомбинантного поверхностного гликопротеина вируса бешенства в говядину, которая забрасывалась с воздуха или вручную в районы, населенные бешеными животными.
Контакт человека с приманкой, содержащей вакцину, был нечастым. Побочные эффекты после такого контакта случаются редко, но носитель (говядина) вакцины представляет угрозу для той же группы населения, которая подвержена риску собственно вакцинации, а именно для беременных женщин, пациентов с ослабленным иммунитетом и людей с атопическим дерматитом. Массовое уничтожение эндемичных водоемов никогда не приносило результатов; вакцинация и контроль фертильности останавливают вспышки. Летучие мыши распространены повсеместно и очень важны для борьбы с насекомыми. Менее 1% свободно летающих летучих мышей, но >8% убитых летучих мышей или обнаруженных в жилищах являются бешеными.
2. Постконтактная профилактика. Актуальность бешенства для большинства педиатров заключается в оценке того, оправдывает ли контакт с животным ПКП (табл. 1). Ни одного случая бешенства у человека, получавшего рекомендованный график ПКП, не было зарегистрировано с момента внедрения современных клеточных вакцин в 1970-х гг.
Учитывая инкубационный период бешенства, ПКП — это НМП, а не чрезвычайная ситуация. Были разработаны алгоритмы, чтобы помочь врачам решить, когда начинать ПКП от бешенства (рис. ниже). Решение о дальнейших действиях в конечном итоге зависит от местной эпидемиологии бешенства животных, как это определено программами активного наблюдения; информацию об этом можно получить в местных и государственных департаментах здравоохранения. В целом, летучие мыши, еноты, скунсы, койоты и лисы должны считаться бешеными, если иное не доказано посредством эвтаназии и тестирования ткани ГМ, тогда как укусы мелких травоядных животных (белок, хомяков, песчанок, бурундуков, крыс, мышей и кроликов) можно сбрасывать со счетов.
Алгоритм обследования ребенка для постконтактной профилактики бешенства. Этот и любой др. алгоритм следует использовать в сочетании с местной эпидемиологической информацией о заболеваемости животных бешенством в любом данном месте
Действия после укусов домашнего животного, особенно собаки, кошки или хорька, зависит от местной статистики наблюдения и от того, вакцинировано ли животное и доступно ли оно для наблюдения.
Подход к ситуациям контакта с летучими мышами без укусов является спорным. В ответ на наблюдение, что большинство случаев бешенства в США было вызвано вариантами летучих мышей и что большинство пораженных пациентов не помнят укусов летучих мышей, CDC рекомендовал рассматривать ПКП против бешенства после любого физического контакта с летучими мышами, а также когда летучая мышь обнаруживается в одной комнате с людьми, которые не могут точно сообщить об укусе, предполагая, что животное недоступно для тестирования. К таким людям относятся маленькие дети, умственно отсталые и находящиеся в состоянии алкогольного опьянения. Др. контакты без укуса (напр., обращение с тушей, контакт с животным, играющим с тушей, или контакт с кровью или экскрементами потенциально бешеного животного) обычно не требуют ПКП.
Во всех случаях, допустимых законом, следует предпринять усилия по возвращению животного для карантина и наблюдения или исследования ГМ после эвтаназии. Тестирование устраняет необходимость в ПКП более чем в половине случаев. В большинстве случаев ПКП можно отложить до тех пор, пока не станут известны результаты наблюдения или гистологии ГМ. У собак, кошек и хорьков симптомы бешенства всегда проявляются в течение нескольких дней после выделения вируса; следовательно, у этих животных 10-дневный период наблюдения достаточен для исключения возможности заражения бешенством.
Никакое время между воздействием и появлением симптомов не должно препятствовать профилактике бешенства. ПКП бешенства наиболее эффективна при оперативном применении. Тем не менее ПКП следует начать у бессимптомного человека как можно скорее, независимо от продолжительности времени после укуса. Вакцина и RIG противопоказаны при развитии симптомов.
Первым шагом в ПКП от бешенства является тщательная очистка раны. Мыльной воды достаточно, чтобы инактивировать вирус, и ее эффективность подтверждена обширным опытом. Др. широко используемые дезинфицирующие средства, такие как йодсодержащие ЛП, обладают вирулицидным действием, и их следует использовать в дополнение к мылу, если оно есть. Вероятно, наиболее важным аспектом этого компонента является то, что рана очищается большим количеством дезинфицирующего средства. Следует избегать первичного ушивания; раны также м.б. инфицированы бактериями, поэтому необходимо провести косметическую обработку. АБ и профилактика столбняка должны применяться с использованием обычных критериев ухода за раной.
Второй компонент ПКП против бешенства состоит из пассивной иммунизации RIG. Большинство отказов ПКП связано с неиспользованием RIG. Человеческий (гомологичный) RIG, используемый в промышленно развитых странах, вводится в дозе 20 МЕ/кг. Большая часть дозы вводится вокруг раны, а оставшаяся часть — в/м в конечность, удаленную от той, в которую вводили убитую вакцину. Как и др. препараты Ig, RIG препятствует введению живых вирусных вакцин в течение не менее 4 мес после введения дозы RIG. Человеческий RIG недоступен во многих частях развивающегося мира. Лошадиный RIG служит заменителем препарата человеческого иммуноглобулина в некоторых областях. Современные ЛП лошадиного RIG связаны с меньшим количеством побочных эффектов, чем предшествующие ЛП, которые состояли из сырой лошадиной сыворотки.
К сожалению, для значительной части населения мира вообще нет продуктов для пассивной иммунизации. Моноклональные АТл проходят клинические испытания и могут уменьшить этот дефицит.
Третий компонент ПКП против бешенства — иммунизация инактивированной вакциной. В большинстве стран мира вакцины на основе кл. заменили предыдущие ЛП. В настоящее время в США доступны 2 ЛП, а именно RabAvert (вакцины Chiron Behring Vaccines, Махараштра, Индия), очищенная вакцина, культивированная на кл. куриного эмбриона, и Imovax Rabies (Aventis Pasteur, Бриджуотер, штат Нью-Джерси), культивируемая на культурах диплоидных кл. человека. Как детям, так и взрослым обе вакцины вводятся в/м в объеме 1 мл в дельтовидную мышцу или переднебоковую область бедра на 0, 3, 7 и 14-й дни после поступления. Инъекция в ягодичную область связана со снижением синтеза АТл, поэтому эту область использовать не следует. Вакцины против бешенства можно безопасно вводить во время беременности.
Большинство людей переносят вакцину хорошо; большинство побочных эффектов связано с бустерными дозами. Боль и эритема в месте инъекции возникают часто, а местная аденопатия, головная боль и миалгии возникают у 10-20% пациентов. У ~5% пациентов, которые получают вакцину диплоидных кл. человека, через несколько дней после ревакцинации возникает аллергическая реакция, опосредованная иммунным комплексом, включая сыпь, отек и артралгии. ВОЗ утвердила схемы с использованием меньших количеств вакцины, вводимой в/к, которая является иммуногенной и защитной, но ни одна из них не одобрена для использования в США. В развивающихся странах доступны и др. вакцины против вируса бешенства, полученные из кл. культур.
Несколько стран все еще производят вакцины на основе нервной ткани; эти препараты слабо иммуногенны, и при их использовании может возникнуть перекрестная реактивность с нервной тканью человека, вызывающая тяжелые неврологические симптомы даже при отсутствии инфекции бешенства.
3. Предконтактная профилактика. Убитую вакцину против бешенства можно вводить для предотвращения бешенства людям с высоким риском заражения вирусом дикого типа, включая лабораторный персонал, работающий с вирусом бешенства, ветеринаров и др. лиц, которые могут контактировать с бешеными животными в рамках своей профессиональной деятельности. Предконтактная профилактика должна быть рекомендована для лиц, путешествующих в эндемичный по бешенству регион, где существует реальный риск укуса или царапины от зараженного бешенством животного, особенно если существует вероятность нехватки RIG или вакцины на основе кл. культур (см. главу 200). Вакцина против бешенства как часть календаря вакцинации находится в стадии изучения в некоторых странах.
График предконтактной профилактики состоит из 3 в/м-инъекций в 0, 7, 21 или 28-й день. ПКП пациенту, который получил предварительную профилактику или предшествующую полную схему ПКП, состоит из 2 доз вакцины (по одной в 0 и 3-й день) и не требует введения RIG. Иммунитет после предварительной профилактики ослабевает через несколько лет и требует повышения, если вероятность контакта с бешеными животными повторяется.
Видео вирус бешенства - пример развития энцефалита и смерти
