Лихорадка денге — доброкачественный синдром, вызываемый несколькими вирусами, передающимися с помощью членистоногих, и характеризующийся двухфазной лихорадкой, миалгией/артралгией, экзантемой, лейкопенией и лимфаденопатией. Геморрагическая лихорадка денге (филиппинская, тайская или сингапурская геморрагическая лихорадка, геморрагическая лихорадка денге, острая инфекционная тромбоцитопеническая пурпура) — это тяжелое, часто смертельное лихорадочное заболевание, вызываемое одним из четырех вирусов денге.
Заболевание характеризуется повышением проницаемости капилляров, нарушениями гемостаза и в тяжелых случаях синдромом шоковой потери белка (синдром шока денге), который, как считается, имеет иммунопатологическую основу.
Стандартное определение случая, принятое ВОЗ в 2009 г., включило в число тяжелых случаев лихорадки денге случаи, сопровождающиеся обезвоживанием с развитием шока, обезвоживанием с развитием РДС, поражением печени с повышением уровня АЛТ/ACT >1000 Ед/л, сильным кровотечением, изменением сознания, значительными нарушениями работы сердца.
а) Этиология. Существует четыре различных АГн-типа вируса денге (денге 1, 2, 3 и 4-го типа), членов семейства Flaviviridae. Кроме того, три др. вируса, переносимых членистоногими (арбовирусы), вызывают аналогичные лихорадке денге синдромы с сыпью (табл. 1).
б) Эпидемиология. Вирусы денге передаются комарами семейства Stegomyia. Aedes aegypti — комар, проявляющий свою активность днем, является основным переносчиком заболевания, у него были выделены все четыре типа вируса. Передача происходит при укусе комара-переносчика зараженных людей. Далее в комаре вирус размножается в течение инкубационного периода, затем через укус передается восприимчивому человеку в так называемом городском цикле передачи. В большинстве тропических регионов A. aegypti сильно урбанизирован, размножается в воде, предназначенной для питья или купания, и в дождевой воде, собранной в любой емкости.
Во время гавайских эпидемий 2001 и 2015 гг. вирусы денге были обнаружены и у Aedes albopictus, тогда как вспышки в Тихоокеанском регионе были связаны с несколькими др. видами Aedes. Эти виды размножаются в растительности, находящейся в стоячей воде. В Юго-Восточной Азии и Западной Африке вирус денге может поддерживаться в цикле циркуляции с участием обезьян из джунглей, питающихся под пологом деревьев, и некоторых видов Aedes, которые кусают этих обезьян.
В XIX и XX вв. эпидемии были обычным явлением в умеренных климатических зонах Америки, Европы, Австралии и Азии. Лихорадка денге и болезнь, похожая на денге, в настоящее время являются эндемичными в тропической Азии, на островах южной части Тихого океана, на севере Австралии, в тропической Африке, на Аравийском полуострове, Карибском бассейне, а также в Центральной и Южной Америке (рис. 1). Лихорадка денге часто встречается у путешествующих в эти районы туристов. Эндемичное заболевание зарегистрировано во Флориде, Аризоне и Техасе, а завозные случаи в США возникают у путешествующих в эндемичные районы.
Рисунок 1. Глобальная нагрузка денге, 2014 г.
Ежегодно регистрируют >390 млн случаев заражения денге, ~96 млн имеют манифестные формы заболевания.
Вспышки денге в городских районах, где обитают зараженные A. aegypti, могут иметь взрывной характер, а в эпидемию на целине м.б. вовлечено <70-80% населения. Манифестные формы заболевания встречаются у детей старшего возраста и взрослых. Поскольку A. aegypti имеет ограниченную дальность полета, распространение заболевания происходит главным образом через больных людей и по основным транспортным магистралям.
В редких случаях переносчиками становятся домашние комары. Появление нового типа контагиозного вируса может приводить к большому количеству одновременно возникших повторных заболеваний.
Там, где лихорадка денге широко распространена, у детей и восприимчивых приезжих лиц заболевание чаще будет протекать в манифестной форме, поскольку взрослые местные жители уже приобрели иммунитет.
1. Денге-подобные заболевания. Заболевания, похожие на денге, могут возникать во время эпидемий. Эпидемиологические особенности зависят от переносчиков и их географического распространения. Вирус чикунгунья является энзоотическим у человекообразных приматов на большей части территории Западной, Центральной и Южной Африки. Периодическое занесение вируса в городской цикл передачи привело к развитию пандемий и расширению эндемичных территорий в наиболее густонаселенных районах Азии. В Азии основным переносчиком является A. aegypti, а в Африке важными переносчиками м.б. др. виды Stegomyia.
В Юго-Восточной Азии вспышки денге и чикунгуньи в городах происходят одновременно. Вспышки лихорадки о’ньонг-ньонг обычно охватывают деревни или небольшие города, в отличие от городских вспышек денге и чикунгуньи. Вирус, вызывающий лихорадку Западного Нила в Африке, является энзоотическим. Чикунгунья в настоящее время является эндемичной в городских условиях тропических стран по всему миру. Интенсивное распространение вируса в странах Карибского бассейна, Центральной и Южной Америки, начавшееся с 2013 г., приводит к ограничению передачи чикунгуньи в США.
2. Геморрагическая лихорадка денге. Геморрагическая лихорадка денге возникает при одновременной или последовательной передаче нескольких типов вируса денге. Она эндемична в тропической Америке, Азии, на островах Тихого океана и в некоторых частях Африки, где тепло и практикуется хранение воды в домах, а также в местах размножения комаров на открытом воздухе, что приводит к постоянному поддержанию больших популяций A. aegypti. Вирусы денге всех типов широко распространены. За первичной инфекцией, вызванной одним типом вируса, может следовать заражение др. вирусом денге, что именуется повторным заболеванием. В районах с высокой эндемичностью повторные заболевания нередки.
Повторные инфекции денге в большинстве случаев протекают относительно легко — от субклинических форм до недифференцированных инфекций ВДП или заболевания, подобного денге, однако могут также прогрессировать и до геморрагической лихорадки денге. Неиммунные приезжие лица, как взрослые, так и дети, подвергающиеся воздействию вируса денге во время вспышек геморрагической лихорадки, страдают классической формой лихорадки денге или более легким ее вариантом. Различия в клинических проявлениях денге между коренными жителями и иностранцами в Юго-Восточной Азии связаны с их иммунологическим статусом. Геморрагическая лихорадка денге может возникнуть во время первичного инфицирования, чаще всего у младенцев, матери которых невосприимчивы к денге.
Геморрагическая лихорадка денге или тяжелая денге редко встречается у лиц африканского происхождения из-за еще не полностью описанного гена устойчивости, что согласуется с низкой заболеваемостью тяжелой формой лихорадки денге на большей части территорий Африки и среди африканского населения в американских тропиках, несмотря на высокие показатели заболеваемости данной инфекцией в этой местности.
в) Патогенез. Патогенез геморрагической лихорадки денге изучен не полностью, но эпидемиологические исследования обычно связывают развитие этого синдрома с повторными заражениями др. типами вирусов денге или инфицированием младенцев, рожденных от матерей, перенесших в течение жизни две или более реинфекции. Ретроспективные исследования сывороток матерей, дети которых заболели геморрагической лихорадкой денге, и проспективные исследования детей, последовательно инфицированных денге, показали, что циркуляция усиливающих инфекцию АТл во время заболевания является самым сильным фактором риска развития тяжелого течения лихорадки денге.
Отсутствие перекрестно-реагирующих нейтрализующих АТл, а также пассивный перенос или активная выработка усиливающих АТл коррелирует с риском развития геморрагической лихорадки денге. У обезьян, которые инфицированы последовательно или получают небольшие количества усиливающих АТл, наблюдается увеличение виремии. У людей, наблюдаемых на раннем этапе повторной инфекции, уровни виремии напрямую предсказывали тяжесть заболевания. Когда иммунные комплексы вируса денге прикрепляются к Fc-рецепторам моноцитов или макрофагов, посылается сигнал, подавляющий врожденный иммунитет, что приводит к усилению вирусной репликации.
В Северной и Южной Америке геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге были связаны со штаммами 1-4-го типов денге, недавно завезенными из Юго-Восточной Азии. Вспышки геморрагической лихорадки денге во всех регионах мира коррелируют с повторными заболеваниями денге, тогда как недавние вспышки в Индии, Пакистане и Бангладеш связаны с завезенными штаммами денге.
В начале острой стадии повторных заболеваний денге происходит быстрая активация системы комплемента. Незадолго до или во время шока уровни растворимых рецепторов ФНО, интерферона-γ и IL-2 в крови повышаются. C1q, С3, С4, С5-С8 и проактиваторы С3 подавлены, а скорость катаболизма С3 повышена. Циркулирующий вирусный неструктурный белок 1 (NS1) представляет собой вирусный токсин, который активирует миелоидные клетки к высвобождению цитокинов, прикрепляясь к toll-рецептору 4-го типа. Он также способствует повышению проницаемости сосудов за счет активации комплемента, взаимодействию эндотелиальных клеток с факторами свертывания крови и тромбоцитами, повреждению эндотелия.
Механизм кровотечения при геморрагической лихорадке денге неизвестен, но легкая степень диссеминированной внутрисосудистой коагулопатии, поражения печени и тромбоцитопении могут одновременно влиять на этот процесс. Повреждение капилляров позволяет жидкости, электролитам, мелким белкам и в некоторых случаях эритроцитам просачиваться во внесосудистые пространства. Это внутреннее перераспределение жидкости вместе с ее дефицитом, вызванным голоданием, жаждой и рвотой, приводит к гемоконцентрации, гиповолемии, тахикардии, гипоксии тканей, метаболическому ацидозу и гипонатриемии.
Обычно не удается обнаружить патологических изменений, объясняющих смерть. В редких случаях она может наступить в результате ЖКК или в/черепных кровотечений. Кровоизлияния, от минимальных до умеренных, наблюдаются в верхних отделах ЖКТ, а петехии часто находят в МЖП сердца, перикарде и в субсерозных пространствах основных внутренних органов. Очаговые кровоизлияния иногда наблюдаются в легких, печени, надпочечниках и субарахноидальном пространстве. Печень обычно увеличена, часто с жировыми изменениями. Желтые, водянистые, а иногда и кровянистые транссудаты присутствуют в серозных полостях у 75% пациентов при вскрытии.
Вирус денге на момент смерти часто отсутствует в тканях. Вирусные АГн/РНК чаще обнаруживаются в гепатоцитах и макрофагах печени, селезенке, легких и лимфатических тканях.
г) Клинические проявления:
1. Лихорадка денге. Инкубационный период составляет 1-7 дней. Клинические проявления разнообразны и зависят от возраста пациента. У младенцев и маленьких детей заболевание м.б. недифференцированным или сопровождаться лихорадкой в течение 1-5 дней, фарингитом, ринитом и легким кашлем. У большинства инфицированных детей старшего возраста и взрослых внезапно начинается лихорадка с быстрым повышением ТТ до 39,4-41,1 °C, что обычно сопровождается лобной или ретроорбитальной болью, особенно при надавливании на глаза. Иногда лихорадке предшествует сильная боль в спине. Преходящая пятнистая генерализованная сыпь, бледнеющая при надавливании, может наблюдаться в первые 24-48 ч с момента появления лихорадки.
Частота пульса может не соответствовать высоте лихорадки. Миалгия и артралгия возникают вскоре после появления лихорадки и со временем только усиливаются. Со второго по шестой день возможны лихорадка, тошнота и рвота, может развиться генерализованная лимфаденопатия, кожная гиперестезия/гипералгезия, вкусовые аберрации и выраженная анорексия.
Через 1-2 дня после снижения ТТ появляется генерализованная пятнисто-папулезная сыпь, не затрагивающая ладони и подошвы. Исчезает через 1-5 дней, иногда в процессе разрешения наблюдается шелушение. Редко бывает отек ладоней и подошв. Во время появления повторных высыпаний ТТ, ранее снизившаяся до нормальных значений, может снова повыситься и продемонстрировать типичную для данного заболевания двухволновую температурную кривую.
2. Геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге. ДД лихорадки денге и геморрагической лихорадки денге затруднен на раннем этапе болезни. Относительно легкая первая фаза с внезапным появлением лихорадки, недомогания, рвоты, головной боли, анорексии и кашля через 2-5 дней может заканчиваться быстрым клиническим ухудшением состояния и коллапсом. Во время этой второй фазы заболевания у пациента обычно наблюдаются холодные липкие конечности, жар в теле, гиперемия лица, повышенное потоотделение, беспокойство, раздражительность, боль в мезогастрии и снижение диуреза. Часто бывают рассеянные петехии на лбу и конечностях.
Могут появиться спонтанные экхимозы, часто обнаруживаются небольшие синяки и повышенная кровоточивость в местах инъекций. Может развиться пятнистая или пятнисто-папулезная сыпь, а также периоральный и периферический цианоз. Дыхание учащено и затруднено. Пульс слабый, частый, нитевидный, тоны сердца глухие. Печень может увеличиваться на 4-6 см ниже края реберной дуги, обычно плотная и несколько болезненная. Примерно 20-30% случаев геморрагической лихорадки денге осложняется шоком (шоковый синдром денге). Шок денге может протекать легко, возникать у пациентов, не вызывающих беспокойство, и сопровождаться повышением ОПСС и диастолического АД. Шок возникает не из-за ЗСН, а из-за венозного стаза. По мере нарастания СН диастолическое АД повышается до уровня систолического, а пульсовое давление снижается.
<10% пациентов имеют обширные экхимозы/ЖКК, обычно при отсутствии лечения на ранних этапах развития шока. После 24-36 ч периода кризиса выздоровление у выживших детей происходит довольно быстро. ТТ может вернуться к норме до/на стадии развития шока. Брадикардия и желудочковая экстрасистолия часто встречаются в период выздоровления.
3. Денге с тревожными симптомами и тяжелая денге. В гиперэндемичных регионах среди азиатских детей геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге остаются одними из самых опасных жизнеугрожающих состояний, которые в настоящее время трудно диагностировать с использованием классических диагностических критериев ВОЗ. Когда четыре типа вируса денге распространились в Американском полушарии и Южной Азии, были выявлены миллионы первичных и повторных заболеваний лихорадкой денге, многие из которых развивались у взрослых людей всех возрастов. Лихорадка денге в этих областях имела более разнообразное клиническое течение, что привело к появлению нового диагностического алгоритма и стандартного определения случая (см. ниже).
д) Диагностика. Клинический диагноз лихорадки денге основывается на высоком индексе подозрительности, знании географического распространения и экологических циклов возбудителей (заболевания, не связанные с денге, см. главу 294). Поскольку клинические данные варьируют и м.б. много возможных этиологических агентов, следует использовать термин «заболевание, подобное денге» до тех пор, пока не будет установлен правильный диагноз. Случай подтверждается выделением вируса, вирусного АГн/генома с помощью ПЦР, обнаружением IgM к денге, а также четырехкратным и более увеличение титра АТл. Вероятный случай — типичное острое лихорадочное заболевание с «+» серологическим исследованием, возникающее там, где уже есть подтвержденные случаи заболевания.
Критерии ВОЗ для геморрагической лихорадки денге: лихорадка (длительность 2-7 дней/двухфазность), незначительные/тяжелые геморрагические явления, включая «+» результат пробы жгута, тромбоцитопению (<100 000/мкл) и объективные критерии повышенной проницаемости капилляров (Ht увеличивается на >20%), плевральный выпот/асцит (по данным РОГК/УЗИ), гипоальбуминемия. Диагностика синдрома шока денге включает критерии геморрагической лихорадки денге, гипотонию, тахикардию, низкое пульсовое давление (<20 мм рт.ст.) и признаки плохой перфузии (холодные конечности).
В 2009 г. ВОЗ опубликовала руководство по диагностике случаев, подозрительных на денге, денге с тревожными симптомами и критерии тяжелой денге (рис. 2). Наличие симптомов тревоги у человека с вероятной лихорадкой денге предупреждает врача о возможной необходимости госпитализации. Тяжелая денге представляет собой смесь синдромов, характерных для лихорадки денге, включая классические геморрагическую лихорадку денге и шоковый синдром денге, а также редкие случаи энцефалита/энцефалопатии, поражения печени или миокарда. Тяжелая денге также включает развитие ДН, предвестника отека легких, вызванного гипергидратацией, — частый результат неправильного лечения (см. разделы «Лечение» и «Осложнения»).
Рисунок 2. Классификация случаев денге и степени тяжести заболевания
Этиологический диагноз м.б. установлен с помощью серологических тестов, путем обнаружения вирусных белков или вирусной РНК, с помощью выделения вируса из лейкоцитарной взвеси или сыворотки крови в острой фазе. После первичных/повторных заболеваний денге появляются АТл (IgM). Они исчезают через 6-12 нед, что можно использовать для уточнения диагноза, т.к. при повторных заболеваниях большинство АТл к денге относится к классу IgG. Серологический диагноз правомочен при четырехкратном и более росте титра IgG в парных сыворотках в РТГА, РСК, реакции нейтрализации или ИФА.
Тщательно стандартизованные коммерческие иммунологические тесты на определение IgM и IgG в настоящее время широко используются для идентификации АТл у пациентов с первичной/повтор-ной инфекцией денге при однократном взятии сыворотки на анализ. Обычно такие образцы следует брать на анализ не ранее чем через 5 дней и не позднее, чем через 6 нед после начала заболевания. Иногда не удается идентифицировать вирус только серологическими методами, особенно если ранее имело место заражение др. представителем арбовирусов. Вирус можно выделить из сыворотки в острой фазе после заражения тканевой культуры/живых комаров. Вирусная РНК м.б. обнаружена в крови или тканях с помощью специфических зондов комплементарной РНК или сначала амплифицирована с помощью ПЦР/ПЦР в реальном времени.
Вирусный неструктурный белок NS1 выделяется инфицированными клетками в кровоток и м.б. обнаружен в образцах крови во время периода разгара с использованием моноклональных/поликлональных АТл. Обнаружение NS1 является основой коммерческих тестов, включая иммунохроматографические экспресс-тесты. Эти исследования предлагают надежную диагностику острой инфекции денге в месте оказания МП.
В РФ также используют дот-блот иммуноанализ*.
P.S. * КР «Лихорадка денге у взрослых», 2014 г.
е) Дифференциальный диагноз (ДД). ДД лихорадки денге включает заболевания, похожие на денге, респираторные вирусные и гриппоподобные заболевания, малярию на ранних стадиях, легкую форму желтой лихорадки, сыпной тиф, вирусный гепатит и лептоспироз.
Четыре арбовирусных заболевания протекают по типу денге, но без сыпи: колорадская клещевая лихорадка, песчаная лихорадка, лихорадка Рифт-Валли и лихорадка Росс-Ривер. Колорадская клещевая лихорадка спорадически встречается у отдыхающих и охотников на западе США; песчаная лихорадка — в Средиземноморье, на Ближнем Востоке, на юге России и в некоторых частях Индийского субконтинента; лихорадка Рифт-Валли в Северной, Восточной, Центральной и Южной Африке. Лихорадка Росс-Ривер является эндемическим заболеванием на большей части востока Австралии, а эпидемия распространилась на Фиджи.
У взрослых лихорадка Росс-Ривер часто вызывает длительную и выраженную артралгию с поражением суставов, несущих основную нагрузку.
Поскольку менингококцемия, желтая лихорадка, др. вирусные геморрагические лихорадки, многие риккетсиозные заболевания и др. тяжелые заболевания, вызываемые различными возбудителями, могут обуславливать клиническую картину, аналогичную геморрагической лихорадке денге, этиологический диагноз следует устанавливать только когда эпидемиологические или серологические данные указывают на возможность развития данного заболевания.
ж) Лабораторные исследования. При лихорадке денге панцитопения может развиться через 3-4 дня от начала болезни. Нейтропения с количеством лейкоцитов <2000/мкл может сохраняться/возни-кать снова в конце заболевания и оставаться весь период выздоровления. Количество тромбоцитов редко падает ниже 100 000/мкл. Значения времени свертывания крови, длительности кровотечения и ПВ, а также фибриногена плазмы находятся в пределах нормы. Проба жгута м.б. «+». Умеренный ацидоз, гемоконцентрация, повышенные значения трансаминаз и гипопротеинемия могут возникать при ряде первичных инфекций, вызванных вирусом денге. На ЭКГ может отображаться синусовая брадикардия, эктопические желудочковые очаги, сглаженные зубцы Т и удлинение интервала P-R.
Наиболее частыми гематологическими отклонениями при геморрагической лихорадке денге и шоковом синдроме денге являются гемоконцентрация с повышением Ht на >20%, тромбоцитопения, увеличенное время кровотечения и умеренно сниженный уровень протромбина, который редко бывает <40% от нормы. Уровни фибриногена м.б. ниже, а количество продуктов расщепления фибрина повышено. Др. нарушения включают умеренное повышение трансаминаз в сыворотке крови, снижение комплемента, умеренный метаболический ацидоз с гипонатриемией, иногда гипохлоремию, небольшое повышение АМК в сыворотке и гипоальбуминемию. РОГК выявляют плевральный выпот (справа > слева) почти у всех пациентов с шоковым синдромом денге.
УЗИ может использоваться для обнаружения серозных выпотов в ГК/БП. Утолщение стенки желчного пузыря и перивезикальное наличие жидкости — характерные признаки повышенной проницаемости сосудов.
з) Лечение. Лечение неосложненной лихорадки денге является поддерживающим. Во время лихорадочного периода рекомендуется постельный режим. Следует использовать жаропонижающие ЛС, чтобы поддерживать ТТ <40 °C. Для купирования боли могут потребоваться анальгетики/ легкая седация. Ацетилсалициловая кислота («Аспирин») противопоказана и не должна использоваться из-за ее влияния на гемостаз. Восполнение жидкости и электролитов необходимо при дефиците, вызванном потоотделением, голоданием, жаждой, рвотой и диареей.
1. Геморрагическая лихорадка денге и шоковый синдром денге. Синдром шока денге — это неотложное клиническое состояние, которое может возникнуть у любого ребенка, живущего/недавно путешествовавшего в тропическом регионе. Лечение начинается с предположения данного диагноза и понимания того, что шок часто бывает на фоне лихорадки. Подробные инструкции по ведению пациентов доступны на веб-сайтах ВОЗ в Женеве/Нью-Дели. Лечение геморрагической лихорадки денге и шокового синдрома денге включает немедленную оценку показателей жизнедеятельности и степени гемоконцентрации, обезвоживания и электролитного дисбаланса. Необходимо тщательное наблюдение в течение как минимум 48 ч, поскольку шок может возникать или стремительно повториться, обычно через несколько дней после начала лихорадки.
Пациентам с цианозом или затрудненным дыханием следует давать кислород. Быстрая в/в-инфузия жидкости и электролитов часто может поддерживать пациентов до спонтанного выздоровления.
Изотонический р-р натрия хлорида более эффективен при лечении шока, чем более дорогой натрия хлорида раствор сложный [калия хлорид + кальция хлорид + натрия хлорид] («Раствор Рингера»). При пульсовом давлении <10 мм рт.ст./при сохранении повышенного Ht после проведения гемодилюции показаны препараты плазмы/коллоидов. У детей, находящихся под наблюдением, полезна оральная регидратация. Не доказано, что профилактическое переливание тромбоцитов снижает риск кровотечения или увеличивает количество тромбоцитов, но может вызвать развитие побочных эффектов.
Необходимо соблюдать осторожность, чтобы избежать чрезмерной гидратации, которая способствует развитию СН. Для остановки кровотечения может потребоваться переливание цельной крови, но только при отсутствии признаков гемоконцентрации (после оценки значений Hb/Ht). Салицилаты противопоказаны из-за их влияния на свертываемость крови.
Детям при возбуждении может потребоваться седация. Использование вазопрессоров не привело к значительному снижению смертности по сравнению со снижением, которое достигается на фоне обычной поддерживающей терапии. ДВС коагуляция может потребовать специфического лечения. Кортикостероиды не сокращают продолжительность заболевания и не улучшают прогноз у детей, получающих всестороннюю поддерживающую терапию.
В РФ этиотропное лечение лихорадки денге не разработано. Проводят патогенетическую и симптоматическую терапию*.
P.S. * КР «Лихорадка денге у взрослых», 2014 г.
и) Осложнения. Гиперволемия во время фазы реабсорбции жидкости м.б. опасной для жизни, проявляется снижением Ht при высоком пульсовом давлении. Могут потребоваться диуретики и дигитализация.
Первичные инфекции, обусловленные лихорадкой денге и заболеваниями, подобными денге, обычно проходят самостоятельно и имеют доброкачественное течение. Потеря жидкости и электролитов, гиперпирексия и фебрильные судороги являются наиболее частыми осложнениями у младенцев и детей младшего возраста. Носовые кровотечения, петехии и пурпура встречаются редко, но могут возникать на любой стадии. Проглоченная при носовом кровотечении кровь, обнаруживаемая затем в рвотных массах и стуле, м.б. ошибочно принята за ЖКК. У взрослых и, возможно, у детей сопутствующие заболевания могут привести к клинически значимому кровотечению. При высокой ТТ могут возникнуть судороги. Редко после лихорадочной стадии у детей может развиться длительная астения, депрессия, брадикардия, желудочковые экстрасистолии.
В эндемичных регионах следует подозревать геморрагическую лихорадку денге у детей с лихорадкой, сопровождающейся гемоконцентрацией и тромбоцитопенией.
к) Прогноз:
1. Лихорадка денге. Прогноз при лихорадке денге благоприятный. Следует соблюдать осторожность, чтобы не применять препараты, подавляющие активность тромбоцитов.
2. Геморрагическая лихорадка денге. На прогноз геморрагической лихорадки денге неблагоприятно влияет поздняя диагностика и отсроченное/неправильное лечение. Смерть наступает у 40-50% пациентов с шоком, но при адекватной интенсивной терапии уровень смертности снижается до <1%. Редко возникает резидуальное повреждение ГМ вследствие длительного шока/в/черепного кровоизлияния. Много смертей вызвано чрезмерной гидратацией.
л) Профилактика. Вакцины против денге постоянно разрабатываются с 1970-х гг. Одна из таких вакцин, Dengvaxia, разработанная Санофи Пастер, представляет собой смесь четырех химер — структурных генов DENV, соединенных с неструктурными генами желтой лихорадки 17D. В 2015 г. Dengvaxia завершила фазу III. Согласно протоколу, в исследование включено 32 568 вакцинированных детей и детей контрольной группы в возрасте 2-16 лет. Эти исследования выявили слабую защиту у серонегативных и хорошую у серопозитивных пациентов с сокращением количества госпитализаций и тяжелых заболеваний у вакцинированных детей в возрасте 9 лет по сравнению с контрольной группой. На основании этих данных ВОЗ одобрила данную вакцину для целевого применения у лиц в возрасте >9 лет, проживающих в высокоэндемичных по денге странах. Сейчас она лицензирована в 14 странах.
Др. вакцины против денге 1-4-го типов находятся в стадии разработки Национальными институтами здравоохранения США и институтом Бутантан в Сан-Паулу, Бразилия, а также Takeda, Inc. Серонегативные реципиенты Dengvaxia с недостаточным для защиты иммунным ответом очевидно были предрасположены к тяжелому течению заболевания и госпитализации по поводу денге.
Неспецифическая профилактика заключается в предотвращении укусов домашних комаров в дневное время с помощью инсектицидов, репеллентов, прикрытия тела одеждой, осмотра домов и уничтожения участков размножения A. aegypti. При необходимости хранения воды плотно прилегающая крышка или тонкий слой масла могут предотвратить откладывание яиц/вылупление комаров. Ларвицид, такой как Абат (O,O'-[thiodi-p-phenylene] O,O,O,O'-tetramethyl phosphorothioate), доступный в виде 1% гранулированной субстанции и эффективный при концентрации 1 промилле, можно безопасно добавлять в питьевую воду. Оборудование для распыления сверхмалого объема Малатиона (Карбофоса), которое установлено на грузовиках/самолетах, эффективно уничтожает взрослых комаров, что быстро уменьшает распространенность эпидемии. Репелленты от комаров и др. СИЗ эффективны для предотвращения укусов комаров в поле, лесу или джунглях.
В РФ специфической профилактики нет, несколько вакцин находятся в разработке*.
