Ювенильная склеродермия — ряд состояний, объединенных наличием фиброза кожи. Ювенильная склеродермия подразделяется на 2 основные категории: ювенильная локализованная склеродермия (др. название — морфея), в значительной степени ограниченная поражением кожи, и ювенильный системный склероз с мультисистемным поражением органов. Локализованная форма преобладает у детей (>95%), системный склероз ассоциирован со смертностью и СПОН.
а) Этиология и патогенез. Этиология склеродермии неизвестна. Механизм заболевания — сочетание васкулопатии, аутоиммунной реакции, иммунной активации и фиброза. Триггеры, включая травму, инфекцию и, возможно, субклиническую реакцию «трансплантат против хозяина» материнских клеток (микрохимеризм), повреждают сосудистые эндотелиальные клетки → экспрессия молекул адгезии ↑.
Эти молекулы захватывают тромбоциты и воспалительные клетки → сосудистые изменения: феномен Рейно (Raynaud, Auguste Gabriel Maurice) и легочная гипертензия. Клетки воспаления проникают в область первоначального сосудистого повреждения → усугубление повреждения сосудов, утолщение стенок артерий и ↓ числа капилляров → макрофаги и др. клетки воспаления мигрируют в пораженные ткани и выделяют цитокины, индуцирующие репродукцию фибробластов → синтез избыточного количества коллагена → фиброз с последующей липоатрофией, фиброз дермы, потеря потовых желез и волосяных фолликулов.
На поздних стадиях вся дерма м.б. замещена компактными коллагеновыми волокнами.
Аутоиммунная реакция — ключевое звено патогенеза как локализованной, так и системной склеродермии, т.к. высокий % заболевших детей имеет аутоАТл. Отмечено, что 42% детей с локализованной формой заболевания имеют «+» результат теста на антинуклеарные АТл, при этом 47% детей из этой подгруппы имеют антигистоновые АТл.
Среди детей с ювенильным системным склерозом еще больше «+» результатов теста на антинуклеарные АТл (80,7%), также у них м.б. АТл к АГн Scl-70 (34%, фермент антитопоизомераза I). Взаимосвязь между конкретными аутоАТл и разл. формами склеродермии до конца не изучена: м.б. все результаты анализов на АТл«-» особенно при ювенильной локализованной склеродермии.
б) Классификация. Дифференциальная диагностика (ДД) локализованной склеродермии от системной, т.к. она редко прогрессирует до системного заболевания. Понятие ювенильная локализованная склеродермия включает в себя несколько подтипов, различающихся распределением поражений, глубиной вовлечения тканей (табл. 1 и 2). У 15% детей наблюдается сочетание >2 подтипов.
P.S.2 Parry, Caleb Hillier; Romberg, Moritz Heinrich.
P.S.3 CREST-синдром — сокращение аббревиатуры на англ, языке, начальные буквы перечня самых распространенных симптомов склеродермии: Calcinosis — плотные обызвествления под кожей в виде солей кальция, периодически вскрывающиеся, образуя язвочки (ворота инфекции); Raynaud — явление Рейно, возникающее из-за внезапного спазма малых сосудов под воздействием холодового агента; Esophagealdys motility — воспаление пищевода из-за поражения гладкой мускулатуры, нарушение его моторики с явлениями дисфагии и изжоги; Sklerodaktylie — уплотнение кожи пальцев, отечность кисти; Teleangiektasien — расширенные капилляры в виде звездочек, особенно в области лица.
в) Эпидемиология. Ювенильная склеродермия — редкое заболевание, распространенность 1:100 000 детей. Локализованная склеродермия чаще встречается у детей, чем системная (10:1), при этом линейная склеродермия — наиболее распространенный подтипом локализованной склеродермии. Локализованная склеродермия — преимущественно детское заболевание, диагностируемое <18 лет у 65% пациентов. Возраст >8 лет соотношение девочек и мальчиков как для локализованной склеродермии, так и для системной склеродермиисоставляет 3:1, <8 лет — половая принадлежность существенной роли не играет.
г) Клинические проявления:
1. Локализованная склеродермия. Начинается склеродермия незаметно, симптомы варьируют в зависимости от подтипа заболевания. Первоначальные кожные проявления локализованной формы заболевания: эритема или голубоватый оттенок, видимый вокруг области воскообразного уплотнения; едва заметная эритема м.б. единственным симптомом (рис. 1). Вслед за отеком и эритемой появляются плотные, гипо-или гиперпигментированные атрофические поражения (рис. 2). Размер локализованной склеродермии варьируется от нескольких сантиметров до поражения по всей длине конечности с разл. степенью глубины.
Рисунок 1. Мальчик с генерализованной морфеей. Имеется активное круговое поражение с окружающим его кольцом эритемы. Большее по размеру поражение имеет области поствоспалительной гиперпигментации и углубления с областью эритемы справа. В области меньшего по размеру поражения наблюдается углубление, вызванное липоатрофией
Рисунок 2. Неактивная линейная склеродермия. Наблюдается гиперпигментированное поражение с участками нормальной кожи (мозаичное поражение)
У пациентов отмечаются артралгии, синовит и сгибательные контрактуры (рис. 3). У детей: различие в длине конечностей из-за нарушения роста, вызванного вовлечением в патологический процесс мышц и костей. У детей с линейной склеродермией по типу «удара сабли» наблюдаются симптомы, характерные для поражения ЦНС, т.к. судороги, гемифациальная атрофия, ипсилатеральный увеит и изменения в обучении/поведении (рис. 4). У <25% детей с локализованной склеродермией м.б. внекожные проявления: артрит (47%); неврологические симптомы (17%), обусловленные формой склеродермии «удар сабли».
Рисунок 3. Ребенок с нелеченной линейной склеродермией → контрактура коленного сустава, иммобилизация голеностопного сустава, стойкое повреждение кожи в виде рубца на боковой поверхности колена, а также участки гипопигментации и гиперпигментации. Пораженная нога на 1 см короче
Рисунок 4. Ребенок с поражением по типу «удар саблей» на черепе, простирающемся вниз до лба. Перед терапией кожа на черепе имела стойкое повреждение. Область гипопигментации идет вниз по лбу
2. Системная склеродермия. Системная склеродермия также имеет коварное начало и длительное течение, характеризующееся чередованием периодов ремиссии и обострения, которое в итоге заканчивается длительной ремиссией или, что бывает чаще, наступлением стойкой инвалидности и смерти.
Кожные проявления системной склеродермии: ранняя фаза отека, распространяющегося проксимально от тыльной стороны кистей и пальцев и захватывающего лицо. Постепенное ↓ отека сопровождается уплотнением и фиброзом кожи → потеря подкожного жира, потовых желез и волосяных фолликулов. Позже атрофичная кожа становится блестящей и восковой на вид. По мере проксимального распространения поражения, развиваются сгибательные контрактуры в локтях, бедрах и коленях, обусловленные вторичной мышечной слабостью и атрофией мышечной ткани.
На лице этот процесс → деформация челюстно-лицевой области (ф возможность широкого открывания рта).
Тяжелый феномен Рейно вызывает изъязвление кончиков пальцев с последующей потерей мягких тканей и формированием конусообразных пальцев (склеродактилия) (рис. 5). М.б. лизис дистальных участков дистальных фаланг (акроостеолиз). Области гиперпигментированных поствоспалительных изменений, окруженные зонами атрофической депигментации, придают коже характерный вид соли и перца. Со временем длительное ремоделирование пораженных участков → локальное улучшение состояния кожи.
Рисунок 5. Склеродактилия и изъязвления пальцев у пациента с системным склерозом с низкой приверженностью к лечению
Легочные заболевания — наиболее распространенные висцеральные проявления системной склеродермии, включают в себя как артериальные, так и интерстициальные поражения (альвеолит). Симптомы варьируют от бессимптомного течения до непереносимости ФН, одышки в покое и правосторонней СН. Легочная гипертензия — неблагоприятный прогностический признак, формирующийся вторично на фоне поражения легких или независимо, как часть васкулопатии.
Клинические проявления легочной гипертензии у детей развивается на поздних этапах течения заболевания, носят сглаженный характер, включают в себя кашель и одышку при ФН. Пульмонологическая оценка состояния должна включать: легочные функциональные тесты, такие как диффузионная способность оксида углерода, бронхоальвеолярный лаваж и КТ высокого разрешения. Легочные функциональные тесты выявляют ↓ ЖЕЛ и диффузионной способности оксида углерода; нейтрофилез или эозинофилия по результатам бронхоальвеолярного лаважа — активный альвеолит. КТ органов ГК > чувствительна, чем РОГК, которая часто бывает нормальной, в то время как КТ обнаруживает типичные аномалии по типу «матового стекла», линейные ретикулярные затемнения, узелки, картину «сотового легкого» и лимфаденопатию средостения.
Заболевания ЖКТ наблюдаются у 25% детей с системной склеродермией. Распространенные проявления: нарушение перистальтики пищевода и кишечника → дисфагия, ГЭР, диспепсия, гастропарез, дисбиоз, растяжение петель кишечника, псевдообструкция, кариес зубов, мальабсорбция и задержка развития. Почечная артериальная болезнь → тяжелая эпизодическая или хроническая АГ; почечный криз встречается редко по сравнению с течением заболевания у взрослых пациентов. Фиброз сердца ассоциирован с аритмиями, гипертрофией желудочков и Ф функции сердца.
Смерть от ювенильного системного склероза — результат сердечно-легочной болезни. Система подсчета баллов помогает определить степень СПОН (табл. 3).
3. Феномен Рейно. Феномен Рейно — наиболее частый начальный симптом системного склероза у детей, встречающийся у 70% детей за несколько месяцев/лет до появления др. симптомов. Феномен Рейно характеризуется классической триадой симптомов: побледнение, цианоз и эритема пальцев, провоцируемые воздействием холода и/или эмоциональным стрессом. Феномен Рейно не взаимосвязан с лежащим в его основе заболеванием (болезнь Рейно), но м.б. проявлением ревматологических заболеваний, т.к. системная склеродермия, СКВ или СЗСТ (рис. 6). Изменения цвета вызваны: начальной артериальной вазоконстрикцией → гипоперфузия тканей и бледность (побледнение); венозным стазом (цианоз) и рефлекторной вазодилатацией, обусловленной факторами, высвобождаемыми в ишемической фазе (эритема).
Рисунок 6. Алгоритм диагностики феномена Рейно
Изменение цвета классически воспроизводится путем погружения рук в ледяную воду с последующим согреванием. Во время фазы побледнения в пораженной области наблюдается недостаточная перфузия тканей, сопровождаемая болью и парестезиями, ишемическое повреждение возникает только в том случае, если взаимосвязана с ревматологическим заболеванием. Побледнение затрагивает II-V пальцы рук, но может захватывать большие пальцы, пальцы ног, уши и кончик носа. Зона поражения разграничена, имеет равномерный белый цвет. Язвы пальцев, ассоциированные с феноменом Рейно, указывают на наличие основного ревматологического заболевания.
Болезнь Рейно начинается в подростковом возрасте и характеризуется симметричным поражением, отсутствием некроза тканей и гангрены, малым количеством симптомов основного ревматологического заболевания. У детей сохраняются нормальные капилляры ногтевого ложа (отсутствие периунгуальных телеангиэктазий). Феномен Рейно следует отличать от акроцианоза и обморожения. Акроцианоз — вазоспастическое расстройство, приводящее к прохладному, безболезненному, синеватому окрашиванию рук, а иногда и стоп, при нормальной перфузии тканей. Акроцианоз усугубляется вследствие применения стимулирующих ЛП, используемых для лечения СДВГ.
Обморожение — состояние с эпизодическим изменением цвета кожных покровов и формированием узелков, обусловленное сильным холодовым воздействием → спазм, ведущий к повреждению сосудов и тканей. Это состояние ассоциировано с СКВ.
д) Диагноз. Диагноз ювенильной локализованной склеродермии устанавливается по локализации и глубине характерных поражений. Биопсия м.б. полезна для подтверждения диагноза. Для постановки диагноза ювенильный системный склероз требуется наличие проксимального склероза/ уплотнения кожи, а также наличие 2 из 20 малых критериев (см. табл. 2).
е) Дифференциальная диагностика (ДД). Наиболее важна ДД ювенильной локализованной склеродермии от ювенильного системного склероза. Контрактуры и синовит вследствие ювенильного артрита ДД от вызванных линейной склеродермией по отсутствию кожных изменений. Др. состояния для ДД: хим. индуцированное склеродермия-подобное заболевание, диабетическая нейроартропатия, псевдосклеродермия и склередема. Псевдосклеродермия — группа не связанных друг с другом заболеваний, характеризующихся пятнистым или диффузным фиброзом кожи без др. проявлений склеродермии. В эту группу входят фенилкетонурия, синдромы преждевременного старения и локализованный идиопатический фиброз.
Склередема — транзиторное самостоятельное заболевание детей и взрослых, внезапно развивающееся после болезни, сопровождавшейся фебрильной лихорадкой (особенно стрептококковых инфекций) и характеризующееся пятнистыми склеродерматозными поражениями шеи и плеч с распространением на лицо, туловище и руки.
ж) Лабораторные исследования. Никакие лабораторные исследования не являются однозначно достоверными при ДД как локальной, так и системной склеродермии. Результаты развернутых ОАК, хим. анализов сыворотки и ОАМ в норме, у детей наблюдается ↑ СОЭ, эозинофилия или гипергаммаглобулинемия крови, которые нормализуются в ходе лечения. Увеличение уровня мышечных ферментов, особенно альдолазы, при вовлечении в процесс мышечной ткани. У пациентов с ювенильным системным склерозом м.б. анемия, лейкоцитоз, эозинофилия, определяться наличие аутоАТл [антинуклеарные АТл, анти-Scl-70 (scledodermal antibodies 70 — антисклеродермальные антитела)].
При лучевой диагностике очерчивают пораженный участок, исследование м.б. использовано для отслеживания прогрессирования заболевания. Применение МРТ полезно при поражении по типу «удара сабли» и синдроме Парри-Ромберга (Parry С.Н.; Romberg М.Н.) (гемиатрофия лица) для выявления поражения ЦНС или глазницы. Метод инфракрасной термографии основан наоценке разницы температуры тела (ТТ) между пораженными и здоровыми участками кожи — ДД активного заболевание от последующего повреждения. Растет роль УЗИ-методов в определении активности заболевания. КТ высокого разрешения, легочные функциональные тесты, ЭхоКГ и манометрия — полезные инструментами для ДД и мониторинга вовлечения внутренних органов при ювенильном системном склерозе.
з) Лечение. Лечение склеродермии отличается в зависимости от подтипа и степени тяжести. При поверхностной морфее показывают хороший эффект топические ГКС или УФ-терапия. При поражениях с вовлечением глубоких структур рекомендуется системная терапия. [Метотрексат + ГКС] эффективна при лечении ювенильной локализованной склеродермии: ↓ разрастания поражения, значительное смягчение кожи и ↑ подвижности пораженных суставов. Схема лечения ювенильной локализованной склеродермии:
• метотрексат п/к 1 мг/кг еженедельно (максД 25 мг). В РФ рекомендуемая доза 15 мг/м2*;
• [метотрексат п/к (1 мг/кг, максД 25 мг) + ГКС в/в (30 мг/ кг) 3 последовательных дня каждый месяц в течение 3 мес, либо еженедельное введение в течение 3 мес]. В РФ — 15 мг/м2*;
• ГКС внутрь 2 мг/кг в сутки (максД 60 мг) с медленным ↓ дозы на протяжение 48 нед. В РФ рекомендуемая доза 0,5-1 мг/кг в сутки*.
P.S. * Проект КР «Локализованная склеродемия», 2020 г.
Микофенолата мофетил — альтернативный ЛП при неэффективности терапии первой линии. Физиотерапия и трудотерапия — важное дополнение к фармакологическому лечению. Эозинофильный фасциит хорошо реагирует на ГКС и метотрексат.
Лечение ювенильного системного склероза нацелено на конкретные симптомы заболевания. Феномен Рейно лечат избеганием холода, терапию ЛП проводят только при тяжелых формах заболевания. Блокаторы кальциевых каналов (нифедипин 30-60 мг/сут с пролонгированным высвобождением; амлодипин 2,5-10 мг/сут) — ЛП первой линии при лечении феноменв Рейно. Дополнительные ЛП при лечениифеномена Рейно: лозартан, празозин**, бозентан, силденафил. иАПФ (каптоприл, эналаприл) рекомендуются при АГ, ассоциированной с поражением почек. Метотрексат или микофенолата мофетил м.б. эффективны при наличие кожных проявлений. Циклофосфамид и микофенолата мофетил используются в лечении альвеолита и для предотвращения легочного фиброза.
ГКС при ювенильном системном склерозе следует применять осторожно из-за возможного развития почечного криза. В терапии взрослых с системной склеродермией успешно применялись высокие дозы циклофосфамида, антитимоцитарный глобулин и трансплантация аутологичных стволовых клеток.
P.S. ** ЛП не зарегистрирован в РФ.
Лечение феномена Рейно начинается с избегания холодовых раздражителей, использования согревающей одежды и др. средств для согревания рук и ног, избегания ношения сумок за ручки (т.к. это ухудшает кровообращение). Нифедипин (10-20 мг 3 р/сут для взрослых) ↓ количество и тяжесть эпизодов феномена Рейно, но не устраняет их полностью. Побочные эффекты нифедипина: головная боль, приливы и гипотония. Топические нитраты → вазодилатация сосудов пальцев, что ↓ тяжесть эпизода.
и) Прогноз. Ювенильная локализованная склеродермия не перерастает в системное заболевание, характеризуясь начальной воспалительной стадией, за которой следует период стабилизации, а затем и смягчения, со средней длительностью заболевания 3-5 лет, хотя были сообщения о случаях, активно протекающего на протяжении <20 лет заболевания. Длительная активность заболевания ассоциирована в основном с линейными и глубокими подтипами. Ювенильная локализованная склеродермия, особенно линейные и глубокие ее подтипы, → серьезные поражения, обезображивание и инвалидность в результате формирования контрактур суставов, атрофии мышц, укорочения конечностей, асимметрии лица, гипер- и гипопигментации. Сообщалось о смерти в результате поражения по типу «удара саблей» в связи с прогрессировавшими неврологическими симптомами.
При ювенильном системном склерозе прогноз менее однозначен. Хотя у многих детей заболевание протекает медленно, у некоторого числа детей наблюдается быстро прогрессирующее течение с ранним развитием СПОН и летальным исходом. Кожные проявления смягчаются через несколько лет после дебюта заболевания. В целом, прогноз при ювенильном системном склерозе лучше, чем при системной склеродермии у взрослых, с 5-, 10- и 15-летней выживаемостью, 89%, 80-87% и 74-87% соответственно. Распространенная причина смерти — СН, вызванная фиброзом миокарда и легких.
