Синдром Шегрена (Sjogren, Henrik Samuel Konrad) — хроническое воспалительное аутоиммунное заболевание, характеризующееся прогрессирующей лимфоцитарной и плазматической инфильтрацией экзокринных желез, особенно слюнных и слезных, с возможными системными проявлениями. Редко встречается у детей и преимущественно поражает женщин среднего возраста, с развитием классических симптомов: сухости глаз (сухой кератоконъюнктивит) и сухости полости рта (ксеростомия).
а) Эпидемиология. Синдром Шегрена проявляется в возрасте 35-45 лет, в 90% случаев у женщин; симптомы часто начинаются в детском возрасте, но у детей ДД затруднена. Средний возраст постановки диагноза у детей 9-10 лет; 75% — девочки. Он может протекать изолированно — первичный синдром Шегрена (сухой синдром), или как вторичный синдром в сочетании с др. ревматическими заболеваниями, такими как СКВ, склеродермия или СЗСТ, обычно предшествуя ассоциированному аутоиммунному заболеванию за несколько лет.
б) Этиология и патогенез. Этиология синдрома Шегрена сложна и включает генетическую предрасположенность и, возможно, инфекционный триггер. Лимфоциты и плазматические клетки инфильтрируют слюнные железы, образуя отчетливые перидуктарные и периацинарные очаги, которые сливаются и замещают эпителиальные структуры. Несколько генов, регулирующих апоптоз, влияют на хроническое течение лимфоцитарной инфильтрации.
в) Клинические проявления. Для дифференциальной диагностики (ДД) синдрома Шегрена у взрослых пациентов разработаны международные ДК, но данные ДК не подходят для оценки заболевания у детей. Предложены ДК, применимые к оценке заболевания у детей, но они не были утверждены (табл. 1).
Рецидивирующее ↑ околоушных желез и паротит — наиболее частые проявления у детей (>70%), тогда как сухой синдром (сухость во рту, болезненность слизистых оболочек, чувствительность к острой пище, неприятный запах изо рта, распространенный кариес) преобладает у взрослых. В одномоментном исследовании детей с синдромом Шегрена выявлены клинические проявления: рецидивирующий паротит (72%), сухой синдром (38%), полиартрит (18%), вульвовагинит (12%), гепатит (10%), феномен Рейно (Raynaud, A.G. Maurice) (10%), лихорадка (8%), почечный тубулярный ацидоз (9%), лимфаденопатия (8%) и поражение ЦНС (5%).
Субъективные симптомы ксеростомии у детей встречаются редко, т.к. синдром Шегрена — медленно прогрессирующее заболевание; но у детей часто выявляется кариес. Серологические маркеры (антинуклеарные АТл, АТл к Ro (SSA) и La (SSB) и симптомы поражения суставов чаще встречаются у взрослых. Частота встречаемости антинуклеарные АТл, Атл к SSA и SSB у детей 78, 75 и 65% соответственно, RF выявляется в 67% случаев.
Дополнительные клинические проявления паттернов поражения органов: ↓ обоняния, охриплость голоса, хронический средний отит, лейкоцитокластический васкулит (ИТП), экзокринные заболевания внутренних органов с вовлечением легких (диффузный интерстициальный лимфоцитоз), ПЖЖ, гепатобилиарной системы, ЖКТ, почек (почечный тубулярный ацидоз), опорно-двигательного аппарата (артрит и артралгии), крови (цитопении), периферической НС (сенсорные и вегетативные нейропатии) и ЦНС (неврит зрительного нерва, поперечный миелит, менингоэнцефалит).
г) Диагностика. Типичная клиническая картина — рецидивирующий паротит и/или рецидивирующий отек околоушной железы у ребенка или подростка (подозрение в отношении синдрома Шегрена при ДД). Диагноз основывается на клинических признаках, подтвержденных результатом биопсии околоушных или др. слюнных желез, с выявлением очагов лимфоцитарной инфильтрации — совр. «золотой» стандарт диагностики. По результатам биопсии у детей: нормальные малые слюнные железы и поражение околоушных желез.
При дополнительных лабораторных исследованиях: криоглобулинемия, ↑ СОЭ, гипергаммаглобулинемия, «+» RF и выявление анти-SSA и анти-SSB АТл. АутоАТл к анти-β-фодрину, направленные против апоптотического продукта расщепления а-фодрина, — полезный диагностический маркер ювенильного синдрома Шегрена. Тест Ширмера: аномальное образование слезы (<5 мм смачивания полосы фильтровальной бумаги за 5 мин). При окрашивании бенгальским розовым обнаруживаются поврежденные эпителиальные клетки конъюнктивы и роговицы глаза. При диагностике синдрома Шегрена также полезна лучевая диагностика, включая МРТ, сцинтиграфию с технецием (99mTc) и сиалографию (рис. ниже).
Признаки паротита на магнитно-резонансной томографии в режиме Т2 у ребенка с синдромом Шегрена (указано стрелками)
Для диагностики сухого кератоконъюнктивита используют окрашивание эпителия конъюнктивы и роговицы флюоресцеином и лиссаминовым зеленым (повреждение эпителия коньюнктивы и роговицы); определение стабильности слезной пленки по времени образования «сухих пятен» на роговице (в норме составляет >10 с). Время разрыва слезной пленки — это временной интервал между последним морганием и появлением первого «сухого пятна» разрыва в слезной пленке, окрашенной 0,1% р-ром флюоресцеина*.
P.S. * КР «Синдром Шегрена» (утв. 2013 г.).
д) Дифференциальная диагностика (ДД). ДД синдрома Шегрена у детей проводят с ювенильным рецидивирующим паротитом, характеризующимся периодическим односторонним отеком околоушной железы, длящимся несколько дней, и сопутствующей лихорадкой. С наступлением полового созревания м.б. ремиссия. В отличие от синдрома Шегрена, мальчики болеют чаще, ювенильный рецидивирующий паротит наблюдается у детей младшего возраста (3-6 лет), при биопсии отсутствуют очаговые лимфоцитарные инфильтраты.
ДД с др. состояниями: расстройство пищевого поведения, инфекционный паротит (вирус эпидемического паротита, стрептококковая и стафилококковая инфекции, ВЭБ, ЦМВ, ВИЧ, парагрипп, энтеровирусы) и местная травма слизистой оболочки щеки. В редких случаях рецидивирующим отеком околоушных желез сопровождается поликистоз околоушных желез, ЗНО и саркоидоз. При этих заболеваниях отсутствуют сухой синдром, сыпь, артралгии и антинуклеарные АТл.
е) Лечение. Симптоматическое лечение синдрома Шегрена: использование ЛП искусственной слезы, массаж околоушных желез, применение таблеток для рассасывания и жидкости для полости рта с целью ограничения повреждающих эффектов сниженной секреции. ГКС, НПВС и гидроксихлорохин наиболее часто используются при лечении синдрома Шегрена; метотрексат и этанерцепт применяют для лечения артрита. Сильные иммуносупрессивные ЛП, т.к. циклоспорин и циклофосфамид, — ЛП резерва для лечения тяжелых нарушений функций и ALTE.
Нефармакологические подходы к сухому синдрому:
• избегать ситуаций, увеличивающих сухость слизистых оболочек: сухой или кондиционированный воздух, сигаретный дым, сильный ветер, длительная зрительная (особенно компьютерная), речевая или психоэмоциональная нагрузка;
• частое употребление небольших количеств воды или не содержащей сахара жидкости; вкусовая и механическая стимуляция саливации с использованием жевательной резинки и леденцов без сахара;
• скрупулезная гигиена полости рта, использование зубной пасты и ополаскивателей с фторидами, тщательный уход за зубными протезами, регулярное посещение стоматолога;
• терапевтические контактные линзы (адекватное увлажнение и профилактическая инстилляция АБ);
• точечная окклюзия входных отверстий носослезного канала: временная (силиконовые или коллагеновые пробки) или чаще перманентная (прижигание или хирургическое вмешательство).
• для улучшения саливации и терапии сухого кератоконъюнктивита ритуксимаб;
• глазные капли на основе сыворотки крови для пациентов с непереносимостью искусственных слез или тяжелым, резистентным к лечению сухим кератоконъюнктивитом (чередование с АБ-каплями);
• использование ЛП-заменителей слюны на основе муцина и карбоксиметилцеллюлозы восполняет ее смазывающие и увлажняющие функции, особенно во время ночного сна;
• облегчение сухости ВДП (ринит, синусит, ларингит, бронхит), прием бромгексина или ацетилцистеина в терапевтических дозах.
Лечение внежелезистых системных проявлений:
• в/в Ig — лечение агранулоцитоза, аутоиммунной тромбоцитопении, гемолитической анемии, у отдельных больных с выраженной сенсорной нейропатией при резистентности к терапии;
• интенсивная терапия (пульс-терапия ГКС, пульс-терапия [ГКС + циклофосфамид («Циклофосфан»)], эфферентные методы терапии — криоаферез, плазмаферез, двойная фильтрация плазмы в сочетании с комбинированной пульс-терапией) используется при тяжелых проявлениях болезни Шегрена и ALTE*.
P.S. * КР «Синдром Шегрена» (утв. 2013 г.).
е) Осложнения и прогноз. Симптомы синдрома Шегрена развиваются и прогрессируют медленно. Уменьшение образования слюны сохраняется в течение многих лет. Патология моноклональных В-лимфоцитов развивается из лимфоцитарных очагов внутри слюнных желез или паренхиматозных внутренних органов → риск развития лимфомы, поражающей лимфоидную ткань, ассоциированную со слизистой оболочкой (MALT-лимфома*). Синдром Шегрена у матери предшествует неонатальной волчанке.
