Психофармакология — терапия первой линии для нескольких психических расстройств детского и подросткового возраста (напр., СДВГ, шизофрения, БАР), используется в качестве дополнения к психосоциальным методам лечения др. расстройств (или сопутствующих состояний), включая тревожные, депрессивные расстройства, РАС, тикозное расстройство, расстройства, связанные с травмой, и ОКР.
Педиатры первичного звена обычно назначают курсовую лекарственную терапию при СДВГ, тревоге и депрессии, но в их практике может возникнуть ситуация, когда они поставлены перед вопросом назначения психотропных ЛП, с которыми у них мало опыта работы. Т.о., для педиатров первичного звена полезно ознакомиться с базовой информацией о психофармакологии детского и подросткового возраста. Прежде чем назначить психотропное ЛС, педиатры первичного звена должны ознакомиться с полной инструкцией по применению каждого ЛП (в листках-вкладышах или на надежных веб-сайтах, напр. сайт DailyMed Национальных институтов здравоохранения), чтобы получить полную и актуальную информацию о показаниях, противопоказаниях, особых указаниях, взаимодействиях и мерах предосторожности.
Педиатры, назначающие ЛС, должны быть осведомлены о принципах «передовой практики», лежащих в основе оценки и применения лекарственной терапии детскими и подростковыми психиатрами (табл. 1), с тем чтобы распространить эти принципы на назначение лекарств в учреждениях ПМСП. Применение лекарственной терапии включает в себя ряд взаимосвязанных этапов, к которым относятся оценка ситуации с пациентом, формулировка рабочих диагнозов для данного случая и их пояснение, принятие решения о плане лечения и наблюдения, получение согласия на лечение и его осуществление.
Вопросы о наличии доказательной базы применения многих психотропных ЛП у детей и подростков остаются нерешенными. Т.о., когнитивные, эмоциональные и поведенческие симптомы — это мишени для медикаментозного лечения, в случае если:
1) эффект от имеющихся научно обоснованных психосоциальных вмешательств отсутствует или недостаточен;
2) отмечающиеся у пациента симптомы несут значительный риск причинения вреда;
3) пациент испытывает значительные страдания или функциональные нарушения.
К типичным симптомам, которые будут мишенью для лекарственной терапии, относятся возбудимость, агрессия, тревога, депрессия, гиперактивность, невнимательность, импульсивность, мания, навязчивые идеи, компульсии и психоз (табл. 2). Все они могут быть количественно измерены с помощью стандартизированных шкал оценки симптомов, чтобы установить исходную тяжесть симптомов и способствовать «лечению до достижения цели».
P.S. 1 ЛП из группы α-адреномиметиков в качестве ЛС для лечения тиков в РФ не зарегистрированы.
а) Психостимуляторы и другие лекарственные препараты, применяющиеся при синдроме дефицита внимания и гиперактивности*. Психостимуляторы — это симпатомиметические ЛП, которые действуют в ЦНС и на периферии, усиливая дофаминергическую и норадренергическую передачи нервного возбуждения (табл. 3). Существуют убедительные доказательства эффективности этих ЛП при лечении СДВГ и агрессии, а также доказательства среднего уровня при лечении гиперактивности в рамках РАС. В некоторых случаях стимуляторы применяют совместно с антидепрессантами для лечения депрессии и в качестве монотерапии при усталости или недомогании, связанном с хроническими соматическими заболеваниями.
P.S. * ЛП из группы психостимуляторов в качестве ЛС для лечения СДВГ в РФ не зарегистрированы. Информация, представленная в cnfnmt, касается иностранных источников. КР по СДВГ, согласно сайту «Российского общества психиатров»
Не было выявлено значительных различий в эффективности или переносимости разных классов психостимуляторов, не существует ни одной систематически выявляемой характеристики пациента, на основании которой можно было бы определить, что пациент будет лучше реагировать на один класс психостимуляторов по сравнению с другим. К наиболее частым (как правило, дозозависимым) побочным эффектам психостимуляторов относятся головная боль, боль в животе, снижение аппетита, потеря веса, повышение АД и ЧСС, а также длительное засыпание. Менее распространенные побочные эффекты включают раздражительность (особенно выраженную у детей младшего возраста), агрессию, социальное отчуждение и галлюцинации (визуальные или тактильные). Одновременное назначение ЛП амфетаминового ряда с серотонинергическими антидепрессантами может привести к развитию серотонинового синдрома.
Была выявлена связь психостимуляторов с повышением среднего АД (<5 мм рт.ст.) и пульса (<10 ударов в минуту); у некоторых лиц (5-10%) может иметь место более значительное повышение этих показателей. Частота внезапной смерти у пациентов детского возраста, принимающих психостимуляторы, сопоставима с таковой у детей в общей популяции; отношение рисков серьезных сердечно-сосудистых осложнений составляет 0,75 (хотя нельзя исключать и 2-кратное увеличение риска). Кроме того, при обследовании ряда детей с сердечно-сосудистыми осложнениями, принимавших метилфенидат, был продемонстрирован повышенный риск развития аритмии (отношение коэффициентов заболеваемости 1,61), который достигал самых высоких цифр при наличии врожденных заболеваний сердца.
Комиссия по контролю за лекарствами и питательными веществами (Food and Drug Administration — FDA) рекомендует избегать назначения психостимуляторов при наличии структурных аномалий сердца (напр., тетрада Фалло после оперативной коррекции, аномалии КА, субаортальный стеноз, ГКМП), некоторых симптомов (обморока, учащенного сердцебиения, аритмии) или отягощенного семейного анамнеза (напр., необъяснимой внезапной смерти), наводящих на мысль о ССЗ. В этом случае перед назначением ЛП рекомендуется консультация кардиолога. Рутинное назначение ЭКГ при отсутствии факторов риска ССЗ не рекомендуется.
Атомоксетин** — селективный ингибитор пресинаптического обратного захвата норадреналина; он повышает уровень дофамина и норадреналина в префронтальной коре (см. табл. 3). Он менее эффективен при лечении СДВГ и агрессии, чем стимуляторы, но обладает более длительным действием (~24 ч). Эффект при приеме атомоксетина может наступить в течение 1-2 нед после начала лечения, но для этого ЛП характерно постепенное усиление ответа на лечение, продолжающееся до 24 нед или дольше. К частым побочным эффектам атомоксетина относятся тошнота, головная боль, боль в животе, бессонница, сонливость, эректильная дисфункция, раздражительность, усталость, снижение аппетита, потеря веса и головокружение, а также увеличение ЧСС и АД, не имеющие клинической значимости.
Возможные серьезные психоневрологические реакции включают психоз, манию, приступы паники, агрессивное поведение, депрессию, судороги и суицидальные мысли. В инструкцию по применению атомоксетина внесено особое предупреждение FDA относительно риска суицидальных мыслей и связанной с этим необходимости пристального медицинского наблюдения. Применение атомоксетина может также приводить к гепатотоксичности. В этом случае его прием должен быть прекращен. Прием ЛП не должен возобновляться у пациентов с желтухой или лабораторно подтвержденным поражением печени. Из-за риска внезапной смерти назначения атомоксетина обычно следует избегать у молодых людей с серьезными структурными аномалиями сердца, кардиомиопатией, нарушениями сердечного ритма или др. серьезными ССЗ.
P.S. ** В РФ недостаточно данных по безопасности и эффективности «Страттера» (атомоксетина) в возрасте до 6 лет.
α-Адреномиметики клонидин*** и гуанфацин****, а также пролонгированные формы этих ЛП — пресинаптические агонисты адренергических рецепторов, которые, по-видимому, стимулируют тормозящие пресинаптические ауторецепторы в ЦНС (см. табл. 3). Есть доказательства умеренного и высокого уровней, что гуанфацин с пролонгированным высвобождением можно использовать в качестве монотерапии при СДВГ, и более слабые доказательства в пользу его совместного использования с психостимуляторами. Комбинированная терапия психостимуляторами/а-адреномиметиками более эффективна для улучшения внимания и рабочей памяти, чем монотерапия одним из этих ЛП, а также чем при использовании плацебо.
Есть доказательства умеренного уровня относительно эффективности гуанфацина с замедленным высвобождением при лечении СДВГ с сопутствующим оппозиционно-вызывающим расстройством и его благоприятном влиянии на симптомокомплексы этих состояний, а также при лечении возбудимости при РАС*****.
P.S. *** Форма клонидина — «Клофелин» — в РФ противопоказана в детском и подростковом возрасте до 18 лет.
P.S. **** Зарегистрированных форм гуанфацина, показанных для назначения в детском возрасте, в РФ нет.
P.S. ***** Представленный материал касается опыта зарубежных исследований.
Возможные побочные эффекты клонидина и гуанфацина — седация, сонливость, головная боль, боль в животе, гипотензия, брадикардия, нарушения сердечной проводимости, сухость во рту, депрессия и спутанность сознания. Резкая отмена ЛП может привести к «рикошетной» гипертензии; передозировка может привести к смерти.
Возможные побочные эффекты клонидина и гуанфацина — седация, сонливость, головная боль, боль в животе, гипотензия, брадикардия, нарушения сердечной проводимости, сухость во рту, депрессия и спутанность сознания. Резкая отмена ЛП может привести к «рикошетной» гипертензии; передозировка может привести к смерти.
б) Антидепрессанты. Антидепрессанты воздействуют на пре- и постсинаптические рецепторы, оказывая влияние на высвобождение и обратный захват нейротрансмиттеров ГМ, таких как норадреналин, серотонин и дофамин (табл. 4). Имеются убедительные доказательства эффективности антидепрессантов в лечении тревожных и ОКР и более слабые доказательства относительно лечения депрессивных расстройств. Во время лечения всеми антидепрессантами регистрировались сообщения о суицидальных мыслях. Сводная разница рисков мыслей/попыток суицидальной направленности во всех рандомизированных контролируемых исследованиях, изучающих антидепрессанты и показания к ним, составила 0,7%, что соответствует индексу потенциального вреда, равному 143.
В инструкции по применению у всех антидепрессантов есть особое предупреждение FDA касательно склонности к суициду; рекомендуется тщательный мониторинг на начальных этапах лечения и при последующей коррекции дозы.
СИОЗС — флуоксетинa превосходит по эффективности все другие изученные антидепрессанты (как СИОЗС, так и не относящиеся к классу СИОЗС) и является единственным представителем СИОЗС, отличающимся от плацебо в исследованиях, изучающих детей от 9 до 12 лет, страдающих депрессией. СИОЗС имеют широкий терапевтический индекс. Побочные эффекты СИОЗС обычно проявляются в первые несколько недель лечения, и многие из них со временем проходят. К наиболее распространенным побочным эффектам относятся тошнота, раздражительность, бессонница, изменения аппетита, потеря/увеличение веса, головные боли, сухость во рту, головокружение, бруксизм, усиление потоотделения, тремор, акатизия, беспокойство и поведенческая активация.
Примерно у 5% молодых людей, принимающих СИОЗС, особенно у детей, развивается поведенческая активация (повышенная импульсивность, возбудимость и раздражительность), которую можно ошибочно принять за манию, однако, в отличие от мании, симптомы активации обычно исчезают при снижении дозы или прекращении приема ЛС. Часто отмечаются побочные эффекты в сексуальной сфере, включая снижение либидо, аноргазмию и эректильную дисфункцию. Риск кровотечения повышен, особенно при совместном применении с ацетилсалициловой кислотой («Аспирином») или НПВС.
P.S.a Безопасность и эффективность флуоксетина в детском возрасте в РФ не установлены.
Прием СИОЗС может быть связан с нарушениями сердечного ритма, а циталопрам вызывает дозозависимое удлинение интервала Q-T, поэтому прием в дозировке >40 мг/сут противопоказан. У пациентов с СД во время лечения СИОЗС может наблюдаться гипогликемия, при прекращении лечения — гипергликемия. Часто при применении СИОЗС короткого действия (сертралин, циталопрам, эсциталопрам) отмечаются симптомы отмены (напр., подавленное настроение, раздражительность, возбудимость, головокружение, сенсорные нарушения, тревога, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная неустойчивость, бессонница, гипомания), что привело к тому, что появились рекомендации делить суточную дозу на несколько приемов, если ЛП назначают в высокой дозировке, и при отмене препарата снижать дозу постепенно.
Для серотонинового синдрома характерна триада симптомов, включающая изменения в психическом состоянии (напр., возбуждение, галлюцинации, бред, кома), вегетативную нестабильность (напр., тахикардию, неустойчивое АД, головокружение, усиленное потоотделение, приливы крови, гипертермию) и нервно-мышечные нарушения (напр., тремор, ригидность, миоклонус, повышенные рефлексы, нарушение координации). Серотониновый синдром возникает в результате чрезмерного агонизма серотонинергических рецепторов в ЦНС и периферической нервной системе и может быть вызван применением целого ряда ЛС, включая СИОЗС, вальпроат и литий. Лекарственные взаимодействия, способные вызвать серотониновый синдром, включают совместный прием СИОЗС с линезолидом (АБ со свойствами ИМАО), с ЛП против мигрени, а также с ЛП амфетаминового ряда — тразодоном, буспироном и венлафаксином.
Серотониновый синдром обычно не требует лечения и может спонтанно разрешиться после прекращения приема серотонинергических ЛП. Пациентам с тяжелой формой заболевания необходимы контроль повышенной возбудимости, вегетативной нестабильности и гипертермии, а также назначение антагонистов 5-гидрокситриптамина (5-НТ2А, серотонина) (напр., ципрогептадина).
Антидепрессанты, не относящиеся к СИОЗС, включают бупропионb, дулоксетинc, венлафаксинd и миртазапинe (см. табл. 4). Все эти ЛП не имеют четких доказательств, подтверждающих их эффективность у детей и подростков, и поэтому не должны рассматриваться в качестве вариантов терапии первой линии. Бупропион — селективный ингибитор обратного захвата норадреналина и дофамина, по-видимому, оказывает опосредованное смешанное агонистическое действие на передачу импульсов в дофаминергических и норадренергических нейронах. Тщательных исследований применения бупропиона для лечения тревоги или депрессии у детей или подростков не проводилось, хотя некоторые данные свидетельствуют о том, что бупропион может быть эффективен для отказа от курения и лечения СДВГ у молодых людей.
Частые побочные эффекты включают раздражительность, тошноту, анорексию, головную боль и бессонницу. При применении бупропиона наблюдались дозозависимые судороги (риск 0,1% при дозе 300 мг/сут и 0,4% при дозе 400 мг/сут), поэтому он противопоказан больным эпилепсией, расстройствами пищевого поведения или пациентам группы риска возникновения судорог.
P.S.b Зарегистрированных форм бупропиона в РФ нет. Представленные рекомендации касаются зарубежного опыта.
P.S.c Показаний для назначения дулоксетина в детском возрасте в РФ нет.
P.S.d Венлафаксин в РФ до 18 лет противопоказан.
P.S.e Миртазапин в РФ не применяют у детей из-за отсутствия данных об эффективности и безопасности применения в педиатрической практике.
Дулоксетин и венлафаксин — СИОЗСиН. Дулоксетинf одобрен FDA для лечения генерализованного тревожного расстройства у детей и подростков, но исследования дулоксетина для лечения депрессии у молодых людей не выявили положительного эффекта. Существуют некоторые данные пользы дулоксетина при лечении фибромиалгии и хронической скелетно-мышечной боли у взрослых — эффект, который также наблюдался у детей и подростков. Частые побочные эффекты дулоксетина включают тошноту, диарею, снижение веса и головокружение. Отмечались также увеличение ЧСС и АД; АД следует контролировать при каждом посещении и при каждом изменении дозы. Кроме того, сообщалось о печеночной недостаточности, иногда со смертельным исходом; прием дулоксетина следует прекратить и не возобновлять у пациентов, у которых развивается желтуха или др. признаки нарушения печеночной функции.
Прием дулоксетина также был связан с тяжелыми кожными реакциями (многоформная эритема и синдром Стивенса—Джонсона).
P.S.f Показаний для назначения дулоксетина в детском возрасте в РФ нет.
В исследованиях, изучавших применение венлафаксина для лечения депрессии у детей и подростков, получены лишь отрицательные результаты, однако имеются доказательства его благоприятного эффекта при лечении тревогиg. Побочные эффекты подобны тем, что возникают при СИОЗС; к ним относятся гипертензия, раздражительность, бессонница, головные боли, анорексия, нервозность и головокружение; также в клинических испытаниях венлафаксина высок процент отсева испытуемых. АД следует контролировать при каждом посещении и при каждом изменении дозы. Симптомы отмены при применении венлафаксина (напр., подавленное настроение, раздражительность, возбудимость, головокружение, сенсорные нарушения, тревога, спутанность сознания, головная боль, вялость, эмоциональная неустойчивость, бессонница, гипомания, шум в ушах, судороги) выражены сильнее, чем при приеме др. антидепрессантов, не относящихся к классу СИОЗС.
Кроме того, при приеме венлафаксина (чаще, чем при применении др. антидепрессантов) встречаются суицидальные мысли и повышенная возбудимость, что требует пристального наблюдения. С учетом значимых побочных эффектов венлафаксин следует рассматривать как препарат третьей линии.
P.S.g Представленный материал касается опыта зарубежных исследований.
Миртазапин — одновременно норадренергический и специфический серотонинергический антидепрессант. В исследованиях, изучавших применение миртазапина для лечения депрессии у молодых людей, получены только отрицательные результаты, также нет убедительных доказательств эффективности миртазапина в лечении др. психических расстройств в детском или подростковом возрастеh. Прием миртазапина связан с риском значительного увеличения МТ и реже — со снижением АД, повышением уровня печеночных ферментов, агранулоцитозом и удлинением интервала Q-T. Хотя его седативные свойства обусловили его применение в качестве дополнительной терапии при бессоннице у взрослых с депрессивными/тревожными расстройствами, доказательств эффективности использования миртазапина при нарушениях сна у детей нет.
P.S.h Представленный материал касается опыта зарубежных исследований.
ТЦА обладают смешанным механизмом действия; напр., кломипрамин является главным образом серотонинергическим, а имипрамин — норадренергическим и серотонинергическим антидепрессантом. С появлением СИОЗС применение ТЦА у детей сократилось в связи с отсутствием исследований их эффективности, особенно при депрессии, и более серьезными побочными эффектами. Кломипрамин применяют при лечении ОКР (см. табл. 4). В отличие от СИОЗС, ТЦА могут быть полезны при болевых синдромах. Они обладают узким терапевтическим индексом, а передозировка потенциально смертельна. Наиболее распространенные побочные эффекты — антихолинергические симптомы, напр. сухость во рту, помутнение зрения, запор. В дозах >3,5 мг/кг ТЦА могут влиять на сердечную проводимость. При назначении в дозировке, превышающей эти цифры, показан мониторинг АД и ЭКГ.
Транквилизаторы, в т.ч. лоразепам, клоназепам и гидроксизин, эффективно используются для кратковременного облегчения симптомов остро возникшей тревоги (см. табл. 4). В качестве анксиолитических ЛП для лечения хронических состояний (>4 мес) их эффект выражен меньше, особенно когда они используются в качестве монотерапии. Длительное применение сопряжено со значительным риском физической и психологической зависимости.
в) Нейролептики. По механизму действия ЛП нейролептики можно разделить на ЛП первого поколения (блокирующие дофаминовые D2-рецепторы) и второго поколения (смешанные антагонисты дофаминовых и серотониновых рецепторов) (табл. 5).
Нейролептики второго поколения (или атипичные) — относительно сильные антагонисты 5-НТ2-рецепторов, вероятно, обладают вариабельной активностью в участках ЦНС с преобладанием адренергических, холинергических и гистаминовых рецепторов, что может объяснять различные побочные эффекты этих ЛП, особенно со стороны обмена веществ. Существуют умеренные доказательства эффективности атипичных нейролептиков при лечении повышенной возбудимости при РАС и при лечении шизофрении, БАР и агрессии. Галоперидолi — это высокоэффективный нейролептик, первого поколения (типичный), чаще используется для лечения ажитации и шизофрении.
P.S.i Галоперидол показан к применению в РФ в детском возрасте с 3 лет, в т.ч. для лечения синдрома Туретта. При этом парентеральное применение для детей не рекомендуется.
Атипичные нейролептики обладают значительными побочными эффектами, такими как седация, экстрапирамидные симптомы, набор МТ, метаболический синдром, СД, гиперлипидемия, гиперпролактинемия, нарушения со стороны системы кроветворения (напр., лейкопения, нейтропения), повышение печеночных трансаминаз, судороги и нарушения со стороны ССС (табл. 6). В инструкции по их применению есть особое предупреждение FDA, касающееся повышенного риска развития СД. Молодые люди, по-видимому, более подвержены седации, экстрапирамидным побочным эффектам (кроме акатизии), дискинезии при отмене ЛП, аномальной продукции пролактина, увеличению МТ, поражениям печени и метаболическим нарушениям.
Развитие СД или поздней дискинезии у них встречается реже, чем у взрослых, хотя причиной этого может быть короткий период наблюдения после лечения, т.к. данные побочные эффекты могут проявиться только в зрелом возрасте.
Тактика в отношении неблагоприятных последствий должна быть упреждающей, с оценкой исходного состояния и постоянным наблюдением (табл. 7). Аномальные движения (дистония, акатизия, поздняя дискинезия) нуждаются в периодической оценке с использованием стандартизированного инструмента, такого как шкала оценки аномальных непроизвольных движений (AIMS). Валбеназин одобрен FDA для лечения поздней дискинезии у взрослых. Необходимо рассмотреть необходимость применения противопаркинсонических ЛП, особенно у пациентов с риском развития острой дистонии или имеющих дистонические реакции в анамнезе. Побочные эффекты со стороны ССС включают удлинение интервала Q-T, тахикардию, ортостатическую гипотензию и перикардит. Пациентам с личным или семейным анамнезом нарушений сердечной деятельности, включая обморок, учащенное сердцебиение, аритмии или внезапную необъяснимую смерть, перед назначением ЛП следует провести ЭКГ с последующим контролем возможных изменений, а также консультацию кардиолога.
Если ЧСС в состоянии покоя >130 в минуту или PR, QRS и корригированный интервал Q-T >200, 120 и 460 мс соответственно, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативной лекарственной терапии.
P.S.j Валбеназин в РФ не зарегистрирован.
Ферменты цитохрома Р450 (CYP) метаболизируют нейролептики, что требует бдительности со стороны педиатров первичного звена и психиатра в отношении возможного лекарственного взаимодействия, способного повлиять на сывороточный уровень всех ЛС, которые принимает пациент. CYP3A4 в основном обладает активностью в отношении луразидона, кветиапина, оланзапина и галоперидола, тогда как CYP2D6 преимущественно метаболизирует арипипразол и рисперидон. Азенапин метаболизируется изоферментом CYP1A2, а также путем прямой глюкуронизации с помощью UGT1A4. Вероятность лекарственного взаимодействия при приеме палиперидона ниже, поскольку при первом прохождении через печень метаболизму изоферментами CYP подвергается <10% этого ЛП.
P.S. Луразидон противопоказан в РФ до 18 лет.
P.S. Показаний для назначения кветиапина в РФ в детском возрасте нет.
P.S. Безопасность и эффективность оланзапина до 18 лет в РФ не изучены.
P.S. Арипипразол противопоказан в РФ до 18 лет.
P.S. В РФ разрешено использование рисперидона при расстройствах поведения с 5 лет, в качестве средства терапии маниакального состояния — с 10 лет, в качестве средства лечения шизофрении — с 13 лет.
P.S. Азенапин противопоказан в РФ до 18 лет.
P.S. Эффективность и безопасность «Инвега» (палиперидон) для лечения шизофрении у детей <12 лет в РФ не изучались.
Стратегии первичной профилактики, направленные на контроль МТ и метаболических нарушений, включают просвещение молодых людей и их семей по вопросам ЗОЖ и назначение ЛП, который с наименьшей вероятностью влияет на обмен веществ. К стратегиям вторичной профилактики относятся интенсивное обучение ЗОЖ, возможная замена ЛП и программа лечения, направленная на потерю лишнего веса. Рекомендуется принять меры, направленные на оптимизацию МТ и усиленный контроль уровня глюкозы и липидов в крови, если увеличение МТ >90-го процентиля ИМТ для данного возраста или изменение ИМТ у молодых людей, страдавших ожирением в начале лечения, составляет 5 единиц. Стратегии третичной профилактики в случаях, когда у человека есть СД, АГ, ожирение или другое нарушение обмена веществ, требуют более интенсивных мер по снижению МТ, замены ЛП и консультации с медицинским специалистом узкого профиля. Для лечения значительного увеличения МТ, связанного с приемом нейролептиков, используется метформин.
Экстрапирамидные побочные эффекты обычно зависят от дозы и скорости титрования ЛС, и при снижении дозы или скорости титрования может наступить улучшение. Дополнительное лечение (напр., холиноблокаторы и антигистаминные ЛП) может принести пользу при наличии более тяжелых, инвалидизирующих побочных эффектов.
P.S. Показания для назначения метморфина в РФ: СД-2 при неэффективности диетотерапии и ФН, у пациентов с ожирением: у взрослых — в качестве монотерапии или в комбинации с др. гипогликемическими ЛС или с инсулином; у детей 10 лет и старше — в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином.
Злокачественный нейролептический синдром — это редкая, потенциально смертельная реакция, которая может возникнуть во время терапии нейролептиками. Синдром обычно проявляется лихорадкой, ригидностью мышц, вегетативной нестабильностью и делирием. Развитие синдрома связано с повышением уровня креатинкиназы в сыворотке крови, метаболическим ацидозом и высокой экскрецией CO2 в конце выдоха. По оценкам, он встречается у 0,2-1% пациентов, принимавших ЛП, блокирующие дофамин. Недоедание и обезвоживание, наблюдающиеся при органическом церебральном синдроме, а также одновременный прием лития и нейролептиков (особенно галоперидола) могут увеличить риск. Смертность может достигать 20-30% в результате обезвоживания, аспирации, почечной недостаточности и ОДН.
Дифференциальная диагностика (ДД) злокачественного нейролептического синдрома проводится с инфекциями, тепловым ударом, злокачественной гипертермией, летальной кататонией, делирием, сопровождающимся психомоторным возбуждением, тиреотоксикозом, серотониновым синдромом, абстинентным наркотическим синдромом и токсическим воздействием антихолинергических ЛС или амфетамина, экстези и салицилатов.
г) Нормотимики. Ввиду недостаточных доказательств эффективности и беспокойства относительно безопасности применение нормотимиков (см. табл. 5) у детей и подростков ограничено. Терапия первой линии для лечения мании при БАР у подростков — атипичные нейролептики.
Из нормотимиков только литий имеет строгую доказательную базу, обосновывающую его применение для лечения мании при БАР. Механизм действия лития до конца не изучен; предложенные теории связаны с передачей нервных импульсов, эндокринными эффектами, циркадным ритмом и внутриклеточными процессами. Побочные эффекты включают полиурию и полидипсию, гипотиреоз, гиперпаратиреоз, набор МТ, тошноту, боль в животе, диарею, угри и симптомы со стороны ЦНС (седация, тремор, сонливость, нарушение памяти). Необходимо периодически контролировать уровень лития в крови, а также функцию ЩЖ и почек. Целевой уровень лития в сыворотке крови при острых приступах должен быть 0,8-1,2 мЭкв/л, а при поддерживающей терапии — 0,6-0,9 мЭкв/л. Острая передозировка (>1,5 мЭкв/л) проявляется в виде неврологических нарушений (напр., тремор, атаксия, нистагм, гиперрефлексия, миоклонус, невнятная речь, делирий, кома, судороги) и нарушений функции почек.
Токсический эффект усиливается при обезвоживании или в случае приема ЛП, влияющих на функцию почек, напр. НПВС или ингибиторов АПФ. Сообщалось о развитии злокачественного нейролептического синдрома у пациентов, одновременно принимающих литий и нейролептики.
д) Применение лекарств при соматических заболеваниях. При применении психотропных ЛП у детей с соматическими заболеваниями существуют специальные требования. Большинство психотропных ЛП в организме на 80-95% связаны с белками, за исключением лития (0%), метилфенидата (10-30%) и венлафаксина (25-30%). В результате возможно непосредственное воздействие на уровни психотропных ЛП в сыворотке, т.к. при многих соматических заболеваниях связывание с альбумином снижено. Метаболизм происходит главным образом в печени и ЖКТ с экскрецией через почки, поэтому у детей с печеночной или почечной недостаточностью может возникнуть необходимость в коррекции дозы ЛП.
1. Заболевания печени. Пациентам с заболеваниями печени могут быть необходимы более низкие дозы ЛС. Следует снизить начальную дозу ЛП и обеспечить медленную скорость титрации. В ситуациях равновесной концентрации изменения в связывании с белками плазмы могут привести к повышению свободной фракции ЛС, что приводит к усилению его действия даже при нормальной концентрации ЛП в сыворотке крови. Т.к. предсказать изменения в связывании с белками часто нелегко, важно сосредоточиться на клинических эффектах психотропных ЛП и не полагаться исключительно на концентрацию ЛП в сыворотке крови.
Как правило, при остром гепатите снижение дозы не требуется, поскольку изменения метаболизма минимальны. При хроническом гепатите и циррозе печени гепатоциты разрушаются, и может потребоваться снижение дозы.
Заболевания печени в значительной мере влияют на метаболизм ЛП с высоким исходным печеночным клиренсом (напр., галоперидола, сертралина, венлафаксина, ТЦА). Для ЛП, в значительной степени метаболизирующихся в печени, предпочтительно в/в-введение, поскольку парентеральный метод введения позволяет избежать эффекта первого прохождения через печень, а дозировка и эффект парентеральных форм ЛП аналогичны таковым у пациентов с нормальной функцией печени. Вальпроевая кислота может нарушать обмен веществ в гепатоцитах непропорционально степени поражения клеток печени. У пациентов с вальпроат-индуцированным повреждением печени могут наблюдаться низкий уровень альбумина, высокий уровень протромбина и высокий уровень аммиака без значительного повышения уровня печеночных трансаминаз.
P.S. Вальпроевая кислота в РФ применяется у детей при генерализованных, простых и сложных очаговых, малых припадках, фебрильных судорогах, детском тике.
2. Желудочно-кишечные заболевания. ЛС с антихолинергическими побочными эффектами могут замедлять моторику ЖКТ, влияя на всасывание и вызывая запоры. СИОЗС усиливают моторику желудка и могут вызывать диарею. СИОЗС могут увеличить риск ЖКК, особенно при одновременном применении с НПВС. ЛП с пролонгированным или контролируемым высвобождением активного вещества могут уменьшить побочные эффекты со стороны ЖКТ, особенно в тех случаях, когда желудочное расстройство связано с быстрым повышением концентрации ЛП в плазме крови.
3. Заболевания почек. Психотропные ЛП, за исключением лития и габапентинаk, обычно не требуют значительной коррекции дозы при почечной недостаточности. При почечной недостаточности важно контролировать концентрацию ЛС в сыворотке крови, особенно при приеме ЛП с узким терапевтическим индексом; циклоспорин может повышать сывороточный уровень лития за счет снижения экскреции лития. По всей видимости, пациенты с почечной недостаточностью и диализные пациенты более чувствительны к побочным эффектам ТЦА, вероятно, по причине накопления гидроксилированных трициклических метаболитов.
P.S.k Эффективность и безопасность терапии нейропатической боли у пациентов до 18 лет не установлены. Эффективность и безопасность габапентина при лечении парциальных судорог у детей до 12 лет и дополнительной терапии габапентином при лечении парциальных судорог у детей до 3 лет не установлены.
Поскольку большинство психотропных ЛП в значительной степени связаны с белками плазмы, они не удаляются при гемодиализе в значимых количествах. Литий практически полностью удаляется при гемодиализе, и общепринятой практикой является введение лития после проведения этой процедуры. У пациентов на гемодиализе часто значительно изменен баланс жидкости в организме и существует риск обезвоживания, причем в таких ситуациях более вероятно развитие злокачественного нейролептического синдрома.
4. Сердечно-сосудистые заболевания. Прием нейролептиков, ТЦА и циталопрама (>40 мг/сут) может приводить к удлинению корригированного интервала Q-T (Q-Tc), что сопровождается повышенным риском развития желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков, особенно у пациентов со структурными заболеваниями сердца. Пациенты с исходным корригированным интервалом Q-T >440 мс рассматриваются как находящиеся в группе особо высокого риска. Нормальное значение Q-Tc у детей 400 мс (±25-30 мс). Интервал Q-Tc, превышающий 2 SD (>450-460 мс), считается слишком длинным и связан с повышенной смертностью. Удлинение Q-Tc на >60 мс от исходного уровня также связано с повышением смертности.
Повышенный риск заболеваемости и смертности отмечается у пациентов с уже существующими нарушениями сердечной проводимости. Некоторые из ЛП, блокирующих кальциевые каналы (напр., верапамилl), могут замедлять АВ-проводимость и теоретически могут взаимодействовать с ТЦА. Пациенты с WPW, с укороченным интервалом P-R (<0,12 с) и расширенным интервалом QRS, связанным с пароксизмальной тахикардией, подвержены высокому риску развития опасной для жизни желудочковой тахикардии, которая может усугубляться при применении нейролептиков, ТЦА и циталопрама.
P.S.l Эффективность и безопасность верапамила до 18 лет в РФ не исследованы.
5. Заболевания органов дыхания. Транквилизаторы могут увеличить риск угнетения дыхания у пациентов с заболеваниями легких. В таких ситуациях хорошими альтернативными ЛП для лечения тревоги с потерей трудоспособности являются СИОЗС и буспирон. При применении нейролептиков, блокирующих дофаминовые рецепторы, следует учитывать возможное нарушение проходимости ДП, вызванное острым спазмом гортани.
6. Неврологические заболевания. Безопасное использование психотропных ЛП при эпилепсии возможно после рассмотрения потенциальных взаимодействий между ЛП, судорожным расстройством и противосудорожным ЛС. Следует учитывать все проявления поведенческой токсичности противосудорожных ЛП, применяемых в качестве монотерапии или в комбинации, до назначения психотропного лечения. Рационализация комбинированной противосудорожной терапии или замена ЛП может привести к уменьшению выраженности поведенческих или эмоциональных симптомов и избавить от необходимости психотропного вмешательства. Кломипрамин и бупропион обладают выраженным свойством провоцировать судороги, и при наличии риска возникновения судорог их назначения следует избегать.
7. Принципы назначения психотропных препаратов в условиях первичной медицинской помощи. Поскольку три четверти всех посещений детей и две трети всех посещений подростков по вопросам психического здоровья, в ходе которых назначаются новые психотропные ЛП, обслуживается врачами непсихиатрического профиля (в основном педиатрами), развитие консультативных отношений с детскими и подростковыми психиатрами, способными дать совет относительно безопасного и эффективного назначения психотропных ЛП, может быть полезно для педиатров первичного звена. Если такая консультация недоступна, педиатру первичного звена может помочь соблюдение стандартизированного подхода к назначению лекарств, доступное в условиях учреждений ПМСП (табл. 8).
В рамках этого подхода подчеркивается важность оценки исходного состояния с помощью стандартизированных шкал оценки с целью выявления целевых симптомов и уровня их тяжести; выбор ЛС, одобренных FDA для данного симптома-мишени и возрастного диапазона пациента; соблюдение рекомендаций относительно диапазонов лечебной дозы; повторная оценка с помощью шкалы оценки для контроля ответа на терапию; достаточная продолжительность пробного назначения ЛП; переход на альтернативное лекарство, одобренное FDA, если пробное назначение первого ЛП не принесло результатов. Как правило, при рассмотрении возможности сочетанного приема нескольких психотропных ЛП, назначении ЛП в дозе, выходящей за пределы терапевтического диапазона, или ЛП, не одобренных FDA, должна проводиться консультация с врачом, имеющим опыт лечения расстройства, которым страдает ребенок.
Видео фармакологические, побочные эффекты препаратов лития
