а) Патофизиология. Легочная гипертензия (повышенное ДЛА) характеризуется обструкцией легочных сосудов и ПЖ-недостаточностью. Причины различны, но все этиологические факторы приводят к сходным симптомам (табл. 1 и 2). Легочная гипертензия встречается в любом возрасте, хотя у детей средний возраст на момент постановки диагноза составляет 7-10 лет. У пациентов с идиопатическим/семейным заболеванием М/Ж — 1:1,7; при др. вариантах легочной гипертензии оба пола представлены одинаково.
* Система классификации легочной гипертензии, последний пересмотр состоялся на Четвертом Всемирном симпозиуме по легочной гипертензии в Дана Пойнт, Калифорния, в 2008 г.
Мутации в гене рецептора костного морфогенетического белка 2 типа (член семейства рецепторов трансформирующего фактора роста) на хромосоме 2q33 были выявлены у 70% пациентов с первичной семейной легочной гипертензией (ген РРН1) и в 10-20% случаев при идиопатической спорадической легочной гипертензии.
Др. потенциальные гены, вызывающие заболевание, включают РРН2, ALK1, ENG, SMAD9, CAV1 и KCNK3, которые вызывают каналопатию при семейных и спорадических случаях первичной легочной гипертензии. У некоторых пациентов триггерным фактором м.б. вирусная инфекция, напр., васкулотропный ВГЧ-8.
Легочная гипертензия обусловлена прекапиллярной обструкцией легочных сосудов в результате гиперплазии мышечной и эластической тканей и утолщения интимы мелких ЛА и артериол (рис. 1). В более крупных ЛА иногда обнаруживаются вторичные атеросклеротические изменения. У детей веноокклюзионная болезнь легких в ряде случаев м.б. причиной первичной легочной гипертензии.
Рисунок 1. Сосудистые аномалии, вызывающие развитие легочной артериальной гипертензии: патологическая гипертрофия мышечных клеток в дистальных и медиальных прекапиллярных артериях, потеря прекапиллярных артерий, утолщение крупных легочных артериол и формирование новой интимы сосудов, приводящее к окклюзии в сосудах диаметром <500-100 мкм и образованию в них плексиформных (сетчатых) структур
До установки диагноза первичной легочной гипертензии необходимо исключить др. причины повышенного ДЛА; к ним относятся хроническое заболевание паренхимы легких, стойкая обструкция ВДП, ВПС, рецидивирующая ТЭЛА, альвеолярно-капиллярная дисплазия, заболевание печени, аутоиммунное заболевание и болезнь моямоя (см. табл. 2). В настоящее время у детей наиболее часто легочная гипертензия обусловлена ВПС (40-55%), следующей по частоте причиной являются хронические заболевания ДП (20-35%) и идиопатические/семейные заболевания (10-15%).
У недоношенных детей растет распространенность легочной гипертензии на фоне хронического заболевания легких (бронхолегочная дисплазия), составляя все большую часть новых случаев.
Легочная гипертензия создает постнагрузку на ПЖ, что приводит к его гипертрофии. Происходит дилатация ЛА, может возникнуть недостаточность клапана ЛА. На более поздних стадиях заболевания ПЖ расширяется, развивается трикуспидальная недостаточность, снижается сердечный выброс. Известными осложнениями являются аритмии, обмороки и внезапная смерть.
б) Клиническая картина. Основные симптомы включают непереносимость ФН (одышку) и утомляемость; иногда отмечаются боли в груди, головокружение и головные боли. Обмороки наблюдаются у ~30% пациентов детского возраста. До постановки правильного диагноза пациенты часто подвергаются ненадлежащему обследованию и терапии БА/эпилепсии. Возможен периферический цианоз, особенно во время ФН/при наличии открытого овального окна, через которое кровь сбрасывается справа налево.
На поздних стадиях заболевания у пациентов м.б. холодные конечности и серый цвет кожи в связи с низким сердечным выбросом. При отсутствии сопутствующего в/сердечного шунта SaO2 обычно в норме. При развитии ПЖ-недостаточности повышается давление в яремных венах, появляются гепатомегалия и отеки. При измерении яремного давления регистрируются волны а, а у пациентов с функциональной трикуспидальной недостаточностью проявляются отчетливые яремные волны cv и систолическая пульсация печени.
Сердце умеренно увеличено, отмечается выбухание в области ПЖ. За I тоном сердца часто следует тон изгнания, исходящий от дилатированной ЛА. II тон сердца почти не расщеплен, громкий и иногда гулкий; он часто пальпируется у верхнего левого края грудины (дрожание). Внизу у левого края грудины может выслушиваться пресистолический ритм галопа. Систолический шум мягкий и короткий, иногда за ним следует дующий убывающий диастолический шум, вызванный недостаточностью клапана ЛА. На более поздних стадиях у нижней левой границы грудины отмечается голосистолический шум, свидетельствующий о трикуспидальной недостаточности.
в) Диагностика. На РОГК обнаруживается увеличение тени ЛА и ПЖ (рис. 2). Легочный сосудистый рисунок в прикорневых областях м.б. усилен, в отличие от периферических полей легких, где он обедняется. На ЭКГ видны признаки гипертрофии ПЖ, часто с высокими заостренными зубцами Р. ЭхоКГ применяется для выявления любых ВПС. При наличии недостаточности трикуспидального клапана допплерография позволит оценить систолическое давление в ПЖ (и, следовательно, в ЛА).
Рисунок 2. А — рентгенография органов грудной клетки трехлетней девочки с первичной легочной гипертензией. Легочный сосудистый рисунок обеднен. Легочный ствол (ЛС), правое предсердие (ПП) и правый желудочек (ПЖ) значительно увеличены; В — при гист. исследовании в/легочной артерии (аутопсия) видна гипертрофия медии (стрелка)
При катетеризации сердца можно определить наличие обструктивных поражений левых отделов сердца (стеноз легочных вен, митральный стеноз, РКМП), которые приводят к легочной венозной гипертензии. Наличие легочной АГ с нормальным давлением заклинивания легочных капилляров — диагностический признак легочной АГ. Если давление заклинивания повышено, а КДД ЛЖ в норме, следует подозревать обструкцию на уровне легочных вен, левого предсердия и митрального клапана. Если КДД ЛЖ повышено, наиболее вероятен диагноз РКМП. У пациентов с тяжелой первичной легочной гипертензией риски катетеризации сердца увеличиваются.
{2С} Генетическое исследование и консультация генетика рекомендованы больным с идиопатической легочной АГ и наследственной легочной АГ для определения молекулярно-генетического варианта и проведения стратификации риска заболевания.
{1С} Детям >7 лет рекомендовано проведение теста шестиминутной ходьбы до начала терапии и при динамическом наблюдении 1 р/3-6 мес.
{1В} У пациентов с ФК ниже III для мониторинга факторов риска, определения ответа на терапию и прогноза заболевания рекомендовано проведение кардиопульмонального нагрузочного теста (тредмил-тест/велоэргометрия) до начала терапии и при динамическом наблюдении 1 р/3-6 мес.
{1В} Проведение теста на вазореактивность рекомендовано больным с легочной гипертензией*.
P.S. * КР «Легочная гипертензия у детей», Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, Всероссийская общественная организация «Ассоциация детских кардиологов России», Российское общество неонатологов, Союз педиатров России, 2017 г.
г) Прогноз и лечение. Большинство форм легочной гипертензии прогрессируют, т.к. в настоящее время нет радикальных методов лечения. На рис. 3 представлен общий подход к лечению легочной гипертензии. Сообщалось о некоторых успехах при назначении блокаторов кальциевых каналов внутрь, напр., нифедипина, у детей с вазореактивностью легочных сосудов при введении этих ЛП во время катетеризации. Непрерывная в/в инфузия метаболита арахидоновой кислоты простациклина (эпопростенрла) эффективна, пока продолжается введение ЛП.
Рисунок 3. Всемирный симпозиум по легочной гипертензии, 2013 г. Консенсусный алгоритм лечения идиопатической легочной артериальной гипертен-зии/наследственной легочной артериальной гипертензии у детей*. * В Европе использование всех лекарственных препаратов, кроме силденафила, у детей относится к назначению вне зарегистрированных показаний. ** Рекомендации по дозированию соответствуют утвержденной в Европе дозировке у детей. См. обсуждение применения силденафила у детей в США в тексте
Несмотря на эффективность простациклина в отношении уменьшения симптомов и улучшения качества жизни, он замедляет, но не останавливает прогрессирование заболевания. Трепростинил — аналог простациклина с более длительным периодом полувыведения — также оказался эффективным. У взрослых и в небольшом количестве клинических исследований у детей успешно применялись ингаляционная форма простациклина, легочные вазодилататоры для приема внутрь, напр., антагонисты рецепторов эндотелина, и ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа (табл. 3).
Примечание. Силденафил* противопоказан пациентам до 18 лет (исследования эффективности и безопасности не проводились). Для лечения легочной гипертензии вне зарегистрированных показаний применяется с рождения.
P.S. * КР «Легочная гипертензия у детей», Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, Всероссийская общественная организация «Ассоциация детских кардиологов России», Российское общество неонатологов, Союз педиатров России, 2017 г.
Дигоксин** противопоказан детям <3 лет (в связи с твердой лекарственной формой).
P.S. ** Инструкция по применению ЛП дигоксин.
Амбризентан* рекомендован детям >5 лет. Стартовая доза — 2,5 мг 1 р/сут, поддерживающая доза — 5-10 мг 1 р/сут.
Противопоказано применение таблеток бозентана*, покрытых пленочной оболочкой, детям <3 лет. Детям с МТ <20 кг рекомендовано применение диспергированной формы таблеток.
P.S. * КР «Легочная гипертензия у детей», Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, Всероссийская общественная организация «Ассоциация детских кардиологов России», Российское общество неонатологов, Союз педиатров России, 2017 г.
Тадалафил*** противопоказан до 18 лет.
АКТ м.б. эффективна у пациентов с предшествующими эпизодами ТЭЛА; у некоторых из этих пациентов эффективна баллонная ангиопластика суженных сегментов ЛА. Риоцигуат — стимулятор растворимой гуанилатциклазы, обладающий вазорелаксирующими, антипролиферативными и антифибротическими св-вами — оказался эффективным у взрослых с хронической тромбоэмболической/идиопатической легочной гипертензией. Несмотря на многие достижения, радикальной терапией по-прежнему является трансплантация комплекса сердце-легкие/трансплантация легких. У пациентов с тяжелой легочной гипертензией и низким сердечным выбросом терминальное состояние часто развивается внезапно и сопровождается летальной аритмией.
У пациентов с легочной гипертензией, диагностированной в младенчестве, особенно у недоношенных детей с хроническим заболеванием легких/стенозом легочной вены, часто наблюдаются быстрое прогрессирование и высокая смертность.
P.S. *** Инструкция по применению ЛП тадалафил.
{2С} Кислородотерапия рекомендована больным при всех формах легочной гипертензии, когда наблюдается стойкое снижение SaO2 <92% / раO2 <60 мм рт.ст.
{2С} Диуретики рекомендованы больным с легочной гипертензией и клиническими проявлениями ПЖ-недостаточности (фуросемид 0,5-4 мг/кг/сут, гидрохлоротиазид 1-4 мг/кг/сут).
{1С} Детям с легочной гипертензией III—IV ФК рекомендована консультация кардиохирурга для решения вопроса о возможности и целесообразности паллиативного хирургического лечения.
{1С} Пациентам с быстро прогрессирующей легочной гипертензией III—IV ФК показана консультация кардиохирурга для решения вопроса о трансплантации легких*.
P.S. * КР «Легочная гипертензия у детей», Ассоциация сердечно-сосудистых хирургов России, Всероссийская общественная организация «Ассоциация детских кардиологов России», Российское общество неонатологов, Союз педиатров России, 2017 г.
