Сальмонеллез — убиквитарное заболевание пищевого происхождения, которое представляет серьезную глобальную проблему общественного 30, затрагивающую миллионы людей и приводящую к значительной смертности. Сальмонеллы обитают в кишечном тракте теплокровных и хладнокровных животных. Некоторые виды распространены повсеместно, а др. специально адаптированы к определенному хозяину.
Секвенирование геномов Salmonella enterica serovar Typhi (ранее называвшихся Salmonella typhi) и Salmonella typhimurium указывает на почти 95% генетическую гомологию между организмами. Однако клинические заболевания, вызываемые этими 2 организмами, значительно различаются.
Сальмонеллы, проникающие в организм хозяина перорально, выживают при низком pH в желудке и уклоняются от защитных механизмов тонкой кишки, чтобы получить доступ к эпителию.
Сальмонеллы преимущественно проникают в М-клетки, которые транспортируют их к лимфоидным клеткам (Т и В) в нижележащих пейеровских бляшках.
Пройдя через эпителий, серотипы сальмонелл, ассоциированные с системным заболеванием, проникают в макрофаги кишечника и распространяются по РЭС. Напротив, большинство нетифоидных сероваров сальмонелл вызывают ранний местный воспалительный ответ, который приводит к инфильтрации полиморфноядерных лейкоцитов в просвет кишечника и диарее.
Нетифоидные серовары сальмонелл вызывают гастроэнтерит с короткой инкубацией и непродолжительным течением, в отличие от брюшного тифа, который сопровождается более длительным инкубационным периодом и продолжительностью заболевания, при котором преобладает системный процесс и только у небольшой части детей наблюдается диарея.
Эти различия в проявлениях инфекции 2 группами патогенов, одна из которых вызывает воспаление кишечника, а др. — системное заболевание, связаны со специфическими островками генетической патогенности в организмах. Большинство сероваров нетифоидных сероваров сальмонелл неспособны преодолеть защитные механизмы, которые ограничивают распространение бактерий из кишечника в системный кровоток у иммунокомпетентных людей и вызывают самоограничивающийся гастроэнтерит.
Напротив, S. typhi и S. paratyphi (т.е. тифоидные штаммы сальмонелл) обладают уникальными чертами вирулентности, которые позволяют им преодолевать барьерные функции слизистой оболочки у иммунокомпетентных хозяев и вызывать тяжелые системные заболевания. Частота брюшного тифа у иммунокомпетентных и иммунокомпрометированных людей не различается. Некоторые инвазивные штаммы нетифоидных сероваров сальмонелл были обнаружены в Африке, особенно среди ВИЧ-позитивных взрослых и среди детей с ВИЧ, малярией или недоеданием. Картина может больше напоминать брюшной тиф, чем гастроэнтерит.
С таксономической точки зрения Линнея род Salmonella принадлежит к семейству Enterobacteriaceae. Существуют 2 вида сальмонелл: Salmonella enterica и Salmonella bongori. Важный с медицинской точки зрения вид — Salmonella enterica, который далее подразделяется на серотипы, часто получавшие названия на основе предполагаемых синдромов, которые они вызывают, или в зависимости от того, где были обнаружены географически.
С медицинской точки зрения среди сальмонелл, вызывающих заболевание человека, серотипы также сгруппированы как тифоидные или нетифоидные. Существует всего несколько тифоидных серотипов сальмонелл, включая Salmonella enterica van Typhi, также известный как S. Typhi, и Salmonella enterica var. Paratyphi А. В отличие от них существуют тысячи нетифоидных серотипов сальмонелл. Нетифоидные серотипы сальмонелл имеют широкий диапазон хозяев, a S. Typhi и S. Paratyphi А ограничены человеческими хозяевами.
а) Этиология. Сальмонеллы — подвижные, неспорообразующие, неинкапсулированные гр/о-палочки, которые растут в аэробных условиях и способны к факультативному анаэробному росту. Они устойчивы ко многим физическим агентам, но их можно убить путем нагревания до 54,4 °C (130 °F) в течение 1 ч или до 60 °C (140 °F) в течение 15 мин. Они остаются жизнеспособными при температуре окружающей среды или пониженных температурах в течение нескольких дней и могут выживать в течение нескольких недель в сточных водах, сухих продуктах питания, фармацевтических препаратах и фекалиях.
Как и др. представители семейства Enterobacteriaceae, сальмонелла обладает соматическими АГн О и жгутиковыми АГн Н.
За исключением нескольких серотипов, которые поражают только один или несколько видов животных, таких как Salmonella dublin у крупного рогатого скота и S.choleraesuis у свиней, большинство серотипов имеют широкий спектр хозяев. Такие штаммы вызывают гастроэнтерит, который протекает без осложнений и не требует лечения, но может иметь и тяжелое течение у молодых, пожилых людей и пациентов с ослабленным иммунитетом.
Наиболее частая причина заболеваний у людей — Salmonella Enteritidis (Salmonella enterica var. Enteritidis) и Salmonella Typhimurium (S. enterica var. Typhimurium), два наиболее важных серотипа сальмонеллеза, передающихся от животных человеку.
Нетифоидные сальмонеллы стали основной причиной бактериемии в Африке, особенно среди групп населения с высокой распространенностью ВИЧ-инфекции.
б) Эпидемиология. Сальмонеллез — серьезное бремя для общественного 30, во многих странах дорого обходится обществу. Брюшной тиф, вызываемый этими микробами, — глобальная проблема. Ежегодно в мире брюшным тифом заболевают >27 млн человек, что приводит к 217 000 смертей. Информации об эпидемиологии и бремени сальмонеллезного гастроэнтерита в развивающихся странах мало, но сальмонеллезные инфекции относятся к основными причинами диарейных заболеваний у детей. Из-за широкого распространения ВИЧ-инфекции и недоедания в Африке бактериальные инфекции, вызванные нетифоидными сероварами сальмонелл, стали основной причиной заболеваемости и смертности среди детей и взрослых.
Инфекции нетифоидных сероваров сальмонелл распространяются по всему миру, заболеваемость ими пропорциональна стандартам гигиены, санитарии, доступности безопасной воды и методам приготовления пищи. В развитом мире заболеваемость и вспышки сальмонеллезной инфекции увеличились в несколько раз за последние десятилетия, что связано с современной практикой массового производства продуктов питания, которая увеличивает вероятность эпидемий. Инфекции, вызываемые нетифоидными сероварами сальмонелл, такими как S. Typhimurium и S. Enteritidis, вызывают 93,8 млн случаев во всем мире и 155 000 случаев смерти ежегодно.
Традиционно на сальмонеллезный гастроэнтерит приходится >1/2 всех эпизодов бактериальной диареи в США, причем пики заболеваемости приходятся на самый разный возраст, как среди детей раннего возраста, так и пожилых людей. Большинство инфекций у человека вызвано S. Enteritidis, но в некоторых странах заболеваемость, ассоциированная с S. Typhimurium, опережает эту инфекцию. Программа эпидемического надзора, тестирующая образцы стула человека из 10 регионов в США, показала относительное снижение заболеваемости S. Typhimurium по сравнению с др. сальмонеллами. Предположительно это связано с использованием живой аттенуированной вакцины S. Typhimurium у домашней птицы и более строгими стандартами загрязнения тушек птицы сальмонеллами.
Сальмонеллезная инфекция во многих частях мира связана с интенсивными методами животноводства, которые выборочно способствуют росту определенных штаммов, особенно устойчивых к лекарствам разновидностей, которые появляются в ответ на использование противомикробных препаратов у сельскохозяйственных животных. Продукты из птицы традиционно считались распространенным источником сальмонеллеза, но теперь со вспышками связано и потребление ряда др. продуктов, фруктов и овощей, пищевых продуктов заводской переработки, таких как арахисовое масло или печенье.
Некоторые штаммы сальмонелл со множественной лекарственной устойчивостью более вирулентны, чем чувствительные штаммы, и это ассоциировано с задержкой ответа на лечение из-за эмпирического выбора неэффективного АБ.
Штаммы Salmonella со множественной лекарственной устойчивостью, такие как S. typhimurium фаготип DT104, содержат геномный островок с генами устойчивости к ЛП. Эти интегроны также включают гены, кодирующие факторы вирулентности. Несколько факторов риска связаны со вспышками сальмонеллеза. Животные — основной источник заболевания человека нетифоидными сероварами сальмонелл, причем случаи заболевания возникают у людей, имевших контакт с инфицированными животными, включая домашних животных (кошки, собаки, рептилии, домашние грызуны и земноводные).
Риск передачи сальмонеллеза высок при контакте со следующими домашними животными: черепахами, игуанами, бородатыми драконами, ящерицами, различными змеями, саламандрами и гекконами.
Конкретные серотипы могут быть связаны с конкретными животными-хозяевами: у детей с S. enterica var. Marina в анамнезе указан контакт с домашними ящерицами. Нетифоидные серовары сальмонелл вызывают самоограничивающуюся диарею, при этом вторичная бактериемия встречается у <10% пациентов.
Нетифоидные серовары сальмонелл имеют широкий спектр хозяев, включая домашнюю птицу и крупный рогатый скот, а инфекция возникает в результате пищевого отравления в развитых странах.
Домашние животные заражаются инфекцией как и люди, при пероральном приеме загрязененной пищи. Корма для животных, зараженные сальмонеллой — важный источник инфекции. В корм животным часто добавляют АБ в субтерапевтических концентрациях, чтобы ускорить их рост. Такая практика способствует появлению устойчивых к АБ бактерий, включая сальмонеллу, в кишечной флоре животных с последующим заражением их мяса. Отмечены убедительные доказательства связи устойчивости S. Typhimurium к фторхинолонам при использовании этой группы противомикробных препаратов в кормах для животных. Возможна передача от животного к животному, при этом у большинства из них симптомы отсутствуют.
Почти 80% случаев заражения сальмонеллой носят дискретный характер, вспышки могут стать непомерным бременем для систем общественного 30. В течение 1998-2008 гг. в Системе надзора за вспышками болезней пищевого происхождения зарегистрирована 1491 вспышка сальмонеллеза, причем 80% из них вызваны одним серотипом. Из вспышек, вызванных одним серотипом, 50% были связаны с пищей, а 34% можно было отнести к случаям, вызванным одним продуктом питания. Из 47 зарегистрированных серотипов 4 наиболее распространенных, вызывающих >2/3 вспышек, — Enteritidis, Typhimurium, Newport и Heidelberg.
Яйца — наиболее часто употребляемая пища, за ними следуют курица, свинина, говядина, фрукты и индейка. Инфекции, вызванные сальмонеллой у кур, увеличивают риск заражения яиц. Домашняя птица и яйца считаются доминирующей причиной вспышек из общего источника. Однако растущая доля вспышек сальмонеллеза также связана с др. источниками пищи: помидорами, ростками растений, арбузами, дынями, салатом и манго. Географически «распределенные» инфекции становятся все более вероятными из-за пищевых продуктов (например, арахисового масла), обработанных в «точечном источнике» и затем выпущенных на продажу по всему миру.
Современные сети наблюдения и отчетности (например, ProMED, FoodNet) помогают предупредить врачей и микробиологов о таких событиях.
В дополнение к эффекту использования АБ в кормах для животных известна связь сальмонеллеза с предшествующим применением АБ среди детей в предыдущем месяце. Повышенный риск инфицирования у людей, получавших АБ по несвязанной причине, ассоциирован с изменениями микробиоты кишечника, которая предрасполагает к колонизации и инфицированию устойчивыми к АБ изолятами сальмонелл. Эти устойчивые штаммы сальмонелл более вирулентны.
CDC сообщают о резистентности к цефтриаксону у 3% протестированных нетифоидных сероваров сальмонелл и некоторому уровню устойчивости к ципрофлоксацину у 3% изолятов. Примерно 5% нетифоидных сероваров сальмонелл, протестированных CDC, устойчивы к >5 типам ЛП. Ожидается, что затраты на устойчивые инфекции будут выше, чем на восприимчивые, из-за серьезности первых. Эти пациенты с большей вероятностью будут госпитализированы, и лечение будет менее эффективным. CDC обнаруживает некоторый уровень устойчивости к ципрофлоксацину у 2/3 пациентов с «+» тестом на S. typhi. Устойчивость к цефтриаксону или азитромицину наблюдалась и в др. частях мира.
Различия в устойчивости у разных штаммов делают микробиологическое культивирование сальмонелл и тестирование АБ-чувствительности очень важной задачей.
Учитывая повсеместную природу организма, нозокомиальные инфекции штаммами нетифоидных сероваров сальмонелл могут также передаваться через зараженное оборудование и диагностические или фармакологические препараты, особенно животного происхождения (экстракты ПЖЖ, экстракты гипофиза, соли желчных кислот, хвост гремучей змеи). Госпитализированные дети подвергаются повышенному риску тяжелых и сложных инфекций, вызываемых сальмонеллой, особенно устойчивыми к лекарствам микроорганизмами.
в) Патогенез. Расчетное количество бактерий, которые необходимо проглотить, чтобы вызвать манифестное заболевание у здоровых взрослых, составляет 106-108 микробных тел сальмонелл. Кислотность желудочного сока подавляет размножение сальмонелл, и большинство микробов быстро погибает при pH <2,0.
Ахлоргидрия, буферные препараты, быстрое опорожнение желудка после гастроэктомии или гастроэнтеростомии и большая концентрация микробов позволяют жизнеспособным бактериям достигать тонкой кишки. У новорожденных и младенцев грудного возраста наблюдается гипохлоргидрия и быстрое опорожнение желудка, что повышает их уязвимость к сальмонеллезной инфекции. У младенцев, которые получают жидкости, размер инокулята, необходимый для развития болезни, сравнительно меньше из-за более быстрого прохождения через желудок.
Когда они достигают тонкого и толстого кишечника, способность сальмонелл размножаться и вызывать инфекцию зависит от дозы заражения и от конкуренции с нормальной флорой. Предшествующая АБТ и одновременный прием средств, ингибирующих моторику кишечника, может изменить эту взаимосвязь. Типичная реакция слизистой оболочки кишечника на инфекцию нетифоидными сероварами сальмонелл — энтероколит с диффузным воспалением слизистой оболочки и отеком, иногда с эрозиями и микроабсцессами. Сальмонеллы способны проникать через слизистую оболочку кишечника, хотя разрушения эпителиальных клеток и язв обычно не обнаруживается.
Воспаление кишечника, вызванное полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами, обычно затрагивает собственную пластинку. Нижележащая лимфоидная ткань кишечника и мезентериальные ЛУ увеличиваются, в них обнаруживаются небольшие участки некроза. Такая лимфоидная гипертрофия вызывает нарушение кровоснабжения слизистой оболочки кишечника. Гиперплазия РЭС обнаруживается в печени и селезенке. Развитие бактериемии может привести к локальному инфицированию и нагноению практически в любом органе.
И S. typhi, и нетифоидная сальмонелла (NTS; англ. Nontyphoid Salmonella) обладают как общими, так и различающимися системами вирулентности (рис. 1). Хотя S. typhimurium может вызывать системные заболевания у людей, кишечная инфекция обычно приводит к локализованному энтериту, который связан с секреторной реакцией кишечного эпителия. Кишечная инфекция также вызывает секрецию IL-8 с базолатеральной поверхности и других хемоаттрактантов с апикальной поверхности, направляя рекрутинг и трансмиграцию нейтрофилов в просвет кишечника и тем самым предотвращая системное распространение бактерий (рис. 2).
Рисунок 1. Перекрывающиеся и различные системы вирулентности у Salmonella typhi и нетифоидных сальмонелл
Рисунок 2. При контакте с эпителиальной клеткой сальмонеллы собирают систему секреции типа III, кодируемую островом патогенности 1 сальмонелл (TTSS-1; англ. Type III Secretion System), и перемещают эффекторы (желтые сферы) в цитоплазму эукариот. Эффекторы SopE, SopE2 и SopB затем активируют Rho-гуанозинтрифосфатазу хозяина (GTPase), что приводит к перестройке актинового цитоскелета в мембранные складки, индукции путей митоген-активируемой протеинкиназы (МАРК) и дестабилизации плотных контактов. Изменения в актиновом цитоскелете, которые далее модулируются актин-связывающими белками SiрА и SipC, приводят к поглощению бактериями. Передача сигналов МАРК активирует белок-активатор факторов транскрипции-1 (АР-1) и ядерный фактор-кВ (NF-кВ; англ. Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated В cells), которые включают продукцию провоспалительного полиморфноядерного лейкоцита (PMN; англ. Polymorphonuclear leukocyte), хемокина IL-8. SipB индуцирует активацию каспазы-1 в макрофагах с высвобождением IL-1β и IL-18, усиливая воспалительную реакцию. Кроме того, SopB стимулирует секрецию Cl- за счет активности инозитолфосфатазы. Дестабилизация плотных контактов облегчает трансмиграцию PMN с базолатеральной на апикальную поверхность, утечку параклеточной жидкости и доступ бактерий к базолатеральной поверхности. Однако трансмиграция PMN также происходит в отсутствие разрыва плотных контактов и дополнительно поддерживается SopA. Актиновый цитоскелет восстанавливается, а передача сигналов МАРК отключается ферментативной активностью SptP. Это приводит к подавлению воспалительных реакций, в которые вносят вклад SspH1 и AvrA, ингибируя активацию NF-кВ.
Центральное место в патогенезе S. typhimurium занимают две системы секреции типа III, кодируемые островками патогенности SPI-1 и SPI-2 (англ. Salmonella Pathogenicity Island 1, 2), которые отвечают за секрецию и транслокацию набора бактериальных белков, называемых эффекторами, в клетки-хозяина. Эффекторы способны изменять физиологию клетки-хозяина, облегчая проникновение и выживание бактерий. После доставки системами секреции типа III секретируемые эффекторы играют критическую роль в манипулировании клеткой-хозяином, чтобы позволить бактериальную инвазию, индукцию воспалительных реакций и сборку в/клеточной защитной ниши, способствующей выживанию и репликации бактерий.
Система секреции типа III, кодируемая SPI-1, опосредует инвазию кишечного эпителия, а система секреции типа III, кодируемая SPI-2, необходима для выживания в макрофагах. Кроме того, экспрессия сильных агонистов рецепторов распознавания врожденных образов (липополисахаридов и флагеллина) важна для запуска воспалительной реакции, опосредованной Toll-подобным рецептором (TLR).
Salmonella spp. вторгаются в эпителиальные клетки in vitro посредством процесса бактериально-опосредованного эндоцитоза, включающего перестройку цитоскелета, нарушение щеточной границы эпителиальных клеток и последующее образование мембранных складок (рис. 3). Прикрепленный и инвазивный фенотип S. enterica активируется в условиях, аналогичных тем, которые обнаруживаются в тонком кишечнике человека (высокая осмолярность, низкий уровень кислорода). Инвазивный фенотип частично опосредуется SPI-1, областью размером 40 kb, которая кодирует белки-регуляторы, такие как HilА, и множество др. продуктов.
Рисунок 3. Формирование сальмонелла-содержащей вакуоли (SCV; англ. Salmonella-containing vacuole) и индукция системы секреции сальмонеллезного острова патогенности 2 (SPI-2) типа III (TTSS) внутри клетки-хозяина. Вскоре после интернализации макропиноцитозом сальмонеллы заключаются в просторную фагосому, образованную волнистыми мембранами. Позже фагосома сливается с лизосомами, подкисляется и сжимается, чтобы прикрепиться к бактерии, и называется SCV. Он содержит эндоцитарный маркер, связанный с лизосомами мембранный белок 1 (LAMP-1; фиолетовый). Сальмонелла SPI-2 индуцируется внутри SCV и перемещает эффекторные белки (желтые сферы) сквозь фагосомную мембрану через несколько часов после фагоцитоза. Эффекторы SPI-2 SifА и PipB2 вносят вклад в формирование индуцированного сальмонеллами филамента вдоль микротрубочек (зеленый) и регулируют накопление «мотора» микротрубочек (желтая звездочка) на Sif и SCV. SseJ — деацилаза, активная на мембране фагосомы. SseF и SseG вызывают связывание микротрубочек рядом с SCV и направляют движение пузырьков, происходящих из Гольджи, к SCV. Актин накапливается вокруг SCV зависимым от SPI-2 образом, в котором играют роль SspH2, SpvB и Ssel.
Вскоре после инвазии эпителия кишечника инвазивные организмы сальмонеллы сталкиваются с макрофагами в лимфоидной ткани, ассоциированной с кишечником (GALT; англ. Gut Associated Lymphoid Tissue). Взаимодействие между сальмонеллами и макрофагами приводит к изменению экспрессии ряда генов-хозяев, включая те, которые кодируют провоспалительные медиаторы (индуцибельную синтазу оксида азота, хемокины, IL-1β), рецепторы или молекулы адгезии (ФНО-α рецептор, CD40, молекула межклеточной адгезии 1) и противовоспалительные медиаторы (трансформирующий фактор роста-β1, TGF-β2).
Др. гены с усиленной регуляцией включают гены, участвующие в гибели клеток или апоптозе (протеаза кишечных эпителиальных клеток, TNF-R1, Fas) и факторы транскрипции (ответ раннего роста 1, фактор регуляции интерферона IFN-1). S. typhimurium может вызывать быструю гибель макрофагов in vitro, которая зависит от белка клетки-хозяина каспаза-1 и опосредуется эффекторным белком SipB (инвазионный белок В сальмонелл). Находящаяся в/клеточно S. typhimurium обнаруживается в специализированных вакуолях, которые отошли от нормального пути эндоцитоза. Эта способность выживать в моноцитах и макрофагах важна для S. typhimurium, чтобы вызвать системную инфекцию.
Провоспалительный ответ слизистой оболочки на инфекцию S. typhimurium и последующее привлечение фагоцитарных клеток может способствовать системному распространению бактерий.
Некоторые признаки вирулентности присущи всем сальмонеллам, но др. ограничены в зависимости от серотипа. Эти признаки вирулентности определены на тканевых культурах и на мышиных моделях, и клинические признаки инфекции человека сальмонеллой в итоге будут связаны с конкретными последовательностями ДНК. При большинстве нетифоидных сальмонелл, ассоциированных с диареей, инфекция не распространяется за пределы собственной пластинки и местных лимфатических сосудов. Специфические гены вирулентности связаны со способностью вызывать бактериемию.
Эти гены чаще встречаются у штаммов S. typhimurium, выделенных из крови, чем у штаммов, выделенных из стула. S. dublin и S. choleraesuis более склонны к быстрому вторжению в кровоток с незначительным поражением кишечника или без него, развитие заболевания после заражения сальмонеллой зависит от количества инфицирующих микроорганизмов, их признаков вирулентности и нескольких факторов защиты хозяина. Различные факторы хозяина также могут влиять на развитие конкретных осложнений или клинических синдромов (табл. 1). Из этих факторов ВИЧ-инфекция приобретает все большее значение в Африке для всех возрастных групп.
Бактериемия возможна при любом серотипе сальмонелл у иммунокомпрометированных пациентов и у лиц с измененной ретикулоэндотелиальной или клеточной иммунной функцией. Дети с ВИЧ-инфекцией, хронической гранулематозной болезнью и лейкемией более склонны к развитию бактериемии после заражения сальмонеллами, хотя большинство детей с бактериемией относятся к ВИЧ-отрицательным. Дети с инфекцией Schistosoma mansoni и поражением печени и селезенки, с хронической малярийной анемией также подвержены большему риску развития хронического сальмонеллеза. Дети с СКА подвержены повышенному риску заражения сальмонеллезом и развитию остеомиелита. Этот риск может связан с наличием многочисленных зон инфаркта в ЖКТ, костях и РЭС, а также со сниженной фагоцитарной и опсонизирующей способностью пациентов.
в) Клинические проявления:
1. Острый энтерит. Наиболее частая клиническая картина сальмонеллеза — острый энтерит. После инкубационного периода продолжительностью 6-72 ч (в среднем 24 ч) наблюдается резкое начало тошноты, рвоты и спастической боли в животе, локализующейся в основном в околопупочной области и правом нижнем квадранте, с последующим легким или сильным водянистым поносом и иногда диареей, содержащей кровь и слизь. У значительной части детей с острым энтеритом наблюдается лихорадка, хотя у младенцев может быть нормальная или субнормальная ТТ. У здоровых детей симптомы проходят в течение 2-7 сут, а летальные исходы редки. У некоторых детей наблюдается тяжелое заболевание с картиной, похожей на сепсис (высокая ТТ, головная боль, сонливость, спутанность сознания, менингизм, судороги, вздутие живота).
Стул содержит умеренное количество полиморфноядерных лейкоцитов и скрытой крови. Возможен незначительный лейкоцитоз.
2. Бактериемия. Точная частота бактериемии после сальмонеллезного гастроэнтерита неясна, транзиторная бактериемия возникает у 1-5% детей с сальмонеллезной диареей. Бактериемия может возникнуть при минимальном количестве сопутствующих симптомов у новорожденных и младенцев. У младенцев старшего возраста она следует за гастроэнтеритом и может быть связана с лихорадкой, ознобом и септическим шоком. У пациентов со СПИДом рецидив сепсиса появляется, несмотря на терапию АБ, часто с отрицательным результатом посева кала на сальмонеллу, а иногда без видимого очага инфекции. Гастроинтестинальные инфекции, ассоциированные с нетифоидными сероварами сальмонелл, обычно вызывают бактериемию в развивающихся странах.
- Растущая заболеваемость нетифоидной сальмонеллезной бактериемией в Африке. В Африке, особенно к югу от Сахары, нетифоидные серовары сальмонелл рассматриваются как одна из наиболее частых причин бактериемии у взрослых и детей с лихорадкой. При бактериемии, вызванной нетифоидными сероварами сальмонелл в Африке, уровень сопутствующей летальности составляет 20-25%. Наибольшему риску подвержены дети 6-36 мес и взрослые 30-50 лет.
Клинические особенности у детей с инвазивными инфекциями, вызванными нетифоидными сероварами сальмонелл, могут сбивать с толку, поскольку диарея часто не выражена. У 60% детей присутствует очевидный очаг инфекции НДП (возможно, в результате сочетанной инфекции или сопутствующей патологии). Лихорадка присутствует в 95% случаев, но явный очаг часто не обнаруживается. На рис. 4 обобщены др. клинические особенности. Важно отметить, что отсутствие специфичности клинических признаков подрывает способность существующих клинических алгоритмов выявлять инвазивные инфекции, вызванные нетифоидными сероварами сальмонелл.
Рисунок 4. Клинические особенности инвазивной нетифоидной сальмонеллезной болезни у взрослых и детей в Африке.
Для диагностики и принятия обоснованного решения о лечении требуются системы посева крови и клинической микробиологии для определения роста, выделения, установления вида бактерий и тестирования чувствительности к АБ. Среди изолятов нетифоидных сероваров сальмонелл, вызывающих инвазивное системное заболевание, часто сообщалось о серотипах S. typhimurium и S. enteritidis. Несколько др. серотипов также могут вызывать инвазивное заболевание.
Неизвестно, почему инвазивные инфекции, вызываемые нетифоидными сероварами сальмонелл, более распространены в Африке по сравнению с преобладанием тифоидных сальмонелл в Азии. ВИЧ-инфекция — один из выявленных факторов риска заражения нетифоидными сероварами сальмонелл. Рецидивирующая инфекция, вызванная нетифоидными сероварами сальмонелл, была одним из индикаторных заболеваний (в ранних определениях CDC) случая СПИДа. Однако только у 20% африканских детей с заболеванием, вызванным нетифоидными сероварами сальмонелл, обнаруживается ВИЧ-инфекция. Др. факторами риска заражения являются недавние или тяжелые инфекции малярии, СКА, активный шистосомоз и недоедание.
Эпидемиологические закономерности инвазивных инфекций, вызванных нетифоидными сероварами сальмонелл в Африке, предполагают, что эпидемии могут возникать в течение нескольких лет, достигая пика в сезон дождей. Однако остается неясным, в какой степени инвазивные инфекции нетифоидными сероварами сальмонелл связаны с диарейными заболеваниями человека или их носительством в ЖКТ. Аналогичным образом очевидные пищевые факторы или животные источники инфекции у людей не были окончательно идентифицированы, и относительная роль зоонозной или антропонозной передачи остается неопределенной. Оптимальные стратегии для прерывания передачи инвазивных инфекций, вызванных нетифоидными сероварами сальмонелл, остаются неясными.
Это проблематично, учитывая появление устойчивости к АБ, которая также была отмечена среди нетифоидных сероваров сальмонелл, включая штамм с множественной лекарственной устойчивостью, называемый (ДНК мультилокусный «тип последовательности») ST313.
Устойчивость к ампициллину, хлорамфениколу и ко-тримоксазолу при инвазивных инфекциях, вызываемых нетифоидными сероварами сальмонелл в Африке, приводит к использованию более дорогих вариантов лечения. В зависимости от местной модели резистентности, доступности ЛП и состояния пациента для эмпирического лечения могут потребоваться цефалоспорины третьего поколения (цефтриаксон), фторхинолоны (например, ципрофлоксацин) или макролиды и азалиды (азитромицин). Хотя штаммы сальмонелл могут быть уничтожены в культуре in vitro аминогликозидами, этот класс препаратов не подходит для лечения инвазивного сальмонеллеза, поскольку аминогликозиды не способны проникать во в/ клеточные ниши хозяев, которые сальмонеллы используют в рамках своего жизненного цикла.
- Нетифоидная сальмонеллезная бактериемия в других географических регионах. Появление инвазивных инфекций, вызванных нетифоидными сероварами сальмонелл с высокой смертностью в странах Африки к югу от Сахары, предполагает, что историческое клиническое разделение инфекций на тифозные и нетифозные — чрезмерное упрощение. Однако за пределами Африки к югу от Сахары инфекции, вызванные нетифоидными сероварами сальмонелл, по-прежнему имеют тенденцию к самоограничению, неинвазивны и протекают с низкой смертностью для большинства детей с иммунодефицитом.
Факторы риска системного распространения нетифоидных сероваров сальмонелл включают ВИЧ-инфекцию, СД, СКА, системное применение ГКС, ЗНО, хроническое заболевание печени или почек, хроническое гранулематозное заболевание, дефицит В-клеток и дисфункцию провоспалительных цитокиновых путей. Новорожденные и младенцы также подвергаются особому риску распространения инфекции и поэтому требуют более тщательного обследования и лечения.
3. Внекишечные очаги инфекции. После бактериемии сальмонеллы имеют склонность к обсеменению внутренних органов и развитию очаговой гнойной инфекции во многих из них. Наиболее часто очаги инфекции обнаруживаются в скелетной системе, мозговых оболочках, внутри сосудов и местах анатомических аномалий. Пик заболеваемости сальмонеллезным менингитом приходится на младенческий возраст. Инфекция может быть связана с тяжелым клиническим течением, высокой смертностью и неврологическими последствиями у выживших.
4. Хроническое носительство сальмонеллы. Хотя хроническое носительство сальмонелл традиционно рассматривается как осложнение сальмонеллеза среди взрослых, оно имеет важные медицинские и эпидемиологические последствия и может возникать у детей. Колонизация желчного пузыря Sflmonella typhi уже давно признана, но отчеты предполагают, что некоторые нетифоидные сальмонеллы (например, инвазивные серовары в Африке) могут вызывать длительное бессимптомное носительство.
АБ-лечение инфекций, вызываемых сальмонеллами, парадоксально, поскольку вероятность стать хроническим носителем увеличивается при воздействии АБТ. Устранение установленного статуса хронического носительства требует длительного лечения с использованием АБ, к которым чувствителен соответствующий штамм Salmonella, и иногда требуется удаление желчных камней и желчного пузыря. При хроническом носительстве сальмонелл наблюдаются периодически положительные посевы кала, а инфекция протекают бессимптомно, что затрудняет подходы к диагностике и лечению.
г) Осложнения. Сальмонеллезный гастроэнтерит может быть связан с острым обезвоживанием и осложнениями, возникающими в результате отсроченного обращения к врачу и неадекватного лечения. Бактериемия у младенцев и лиц с ослабленным иммунитетом может иметь серьезные последствия и потенциально летальный исход. Сальмонеллы поражают многие системы органов, вызывают остеомиелит у детей, особенно при СКА. Реактивный артрит может следовать за сальмонеллезным гастроэнтеритом, особенно у подростков с АГн HLA-B27.
В определенных группах высокого риска, особенно у лиц с ослабленным иммунитетом, течение сальмонеллезного гастроэнтерита более тяжелое. У новорожденных, младенцев <6 мес и детей с первичным или вторичным иммунодефицитом симптомы могут сохраняться в течение нескольких недель. На течение болезни и развитие осложнений влияет сопутствующая патология. У детей со СПИДом сальмонеллезная инфекция часто характеризуется генерализованным течением, вызывая мультисистемное поражение, септический шок и летальный исход. У пациентов с ВЗК, особенно с активным язвенным колитом, сальмонеллезный гастроэнтерит может привести к быстрому развитию токсического мегаколона, бактериальной транслокации и сепсису.
У детей с шистосомозом сальмонелла сохраняется и размножается в шистосомах, что приводит к хронической инфекции в отсутствие терапии.
Длительная или периодическая бактериемия, ассоциированная с субфебрильной лихорадкой, анорексией, потерей веса, потоотделением и миалгиями, возникает у детей с дисфункцией РЭС, которая может быть связана с гемолитической анемией или малярией.
д) Диагностика. Несколько клинических признаков, характерных для сальмонеллезного гастроэнтерита, позволяют отличить его от др. бактериальных причин диареи. Окончательный диагноз сальмонеллеза основан на клинической корреляции симптомов заболевания и результатов посева с выявлением сальмонелл в фекалиях или др. жидкостях организма. У детей с гастроэнтеритом посев кала дает более информативные результаты, чем ректальные мазки.
У детей с гастроэнтеритом, вызванным нетифоидными сероварами сальмонелл, (и в молодом возрасте) лихорадка >5 сут должна считается признаком бактериемии. У пациентов с очагами местного нагноения аспирированные образцы следует окрашивать по Граму и культивировать. Сальмонеллы хорошо растут на неселективных или обогащенных средах, таких как кровяной агар, шоколадный агар и питательный бульон, но образцы стула, содержащие смешанную бактериальную флору, требуют селективной среды, такой как MacConkey, ксилоза-лизин-деоксихолат, сульфит висмута или Salmonella-Shigella (SS) агар для выделения сальмонелл.
Независимые от культуры диагностические тесты полезны для скрининговых или эпидемиологических исследований. Без результатов чувствительности эти тесты не показывают, какие ЛП будут эффективны для того или иного пациента.
Наиболее эффективные способы экспресс-диагностики сальмонеллеза — методы, направленные на выявление нуклеиновых кислот или антигенов возбудителя: ПЦР, РИФ, реакция латекс агглютинации, ИФА для определения в копрофильтрате АГн сальмонелл. Серологическая диагностика (РИГА, ИФА, РИФ) значима только для эпидемиологических исследований и определения связи осложнений с перенесенной инфекцией. Изменения гемограммы и копроцитограммы при сальмонеллезной инфекции не имеют специфических черт, характеризуются нейтрофильным лейкоцитозом у 60-80% больных, ускорением СОЭ до 15-40 мм/ч*.
P.S. * КР РФ (протокол лечения) оказания МП детям, больным сальмонеллезом.
е) Лечение. Соответствующая терапия связана с конкретным клиническим проявлением сальмонеллеза. У детей с гастроэнтеритом ключевыми факторами признаны быстрая клиническая оценка, коррекция обезвоживания и электролитных нарушений, а также поддерживающая терапия. АБ не рекомендуются для лечения изолированного неосложненного сальмонеллезного гастроэнтерита, поскольку могут нарушить нормальную кишечную флору, продлить элиминацию сальмонелл и повысить риск возникновения хронического носительства.
Учитывая возможность бактериемии у младенцев (<3 мес) и риск диссеминированной инфекции в группах высокого риска с иммунодефицитом (ВИЧ, ЗНО, иммуносупрессивная терапия, СКА, состояния иммунодефицита), эти дети должны получать соответствующий эмпирически выбранный АБ до получения результатов посева (табл. 2).
Штамм S. typhimurium фаготипа DT104 обычно устойчив к следующим пяти препаратам: ампициллину, хлорамфениколу, стрептомицину, сульфонамидам и тетрациклину. Увеличивающаяся доля изолятов S. typhimurium фаготипа DT104 характеризуется пониженной чувствительностью и к фторхинолонам. Учитывая более высокую смертность, ассоциированную с сальмонеллами с множественной лекарственной устойчивостью, необходимо проводить тесты на чувствительность для всех человеческих изолятов. Инфекции с подозрением на лекарственно-устойчивую сальмонеллу следует контролировать и в лечении использовать адекватную АБТ.
P.S. * КР РФ (протокол лечения) оказания МП детям, больным сальмонеллезом.
ж) Прогноз. Большинство здоровых детей с сальмонеллезным гастроэнтеритом полностью выздоравливают. Однако дети с недостаточным питанием и дети, которые не получают оптимального поддерживающего лечения, подвержены риску развития длительной диареи и осложнений. У младенцев и пациентов с ослабленным иммунитетом часто наблюдается системное поражение, длительное течение болезни и внекишечные очаги. В частности, у детей с ВИЧ-инфекцией и сальмонеллезом наблюдается тяжелое течение заболевания.
После заражения NTS выводятся с калом в среднем в течение 5 нед. Длительное носительство после нетифоидного сальмонеллеза встречается редко, но может наблюдаться у детей, особенно у детей с заболеваниями ЖВП и ЖКБ после хронического гемолиза. В период выделения сальмонелл человек может инфицировать других напрямую фекально-оральным путем или косвенно, заражая пищу.
з) Профилактика. Контроль передачи сальмонелл людям требует и борьбы с инфекцией в местах содержания животных, разумного использования АБ в молочном и животноводческом хозяйствах, предотвращения заражения пищевых продуктов животного происхождени, а также использования соответствующих стандартов при переработке пищевых продуктов в коммерческих и частных кухнях. Поскольку крупные вспышки часто связаны с массовым производством пищевых продуктов, следует признать, что заражение только одной единицы оборудования, используемого в пищевой промышленности, может вызвать вспышку; важна тщательная очистка оборудования.
Обеспечение чистой водой и обучение мытью рук, приготовлению и хранению пищи важны для сокращения передачи инфекции от человека к человеку. Сальмонелла остается жизнеспособной, если продукты не готовятся при температуре >65,5 °C (150 °F) в течение >12 мин. Родители должны быть проинформированы о риске заражения различными домашними животными (рептилиями и земноводными, грызунами) и получить рекомендации по предотвращению передачи инфекции (табл. 3).
В отличие от ситуации в развитых странах, относительно мало известно о передаче инфекций, вызванных нетифоидными сероварами сальмонелл, в развивающихся странах. Хотя отдельные вакцины и использовались для животных, вакцины для человека против инфекций, вызванных нетифоидными сероварами сальмонелл, на 2021 г. не существует. Об инфекциях следует сообщать в ОЗО, чтобы можно было распознать и расследовать вспышки. Учитывая быстрый рост устойчивости к про-тивомикробным препаратам среди изолятов сальмонелл, необходимо строго регулировать использование АБ в кормах для животных.
