1. Генетические аспекты
2. Патогенез
3. Патанатомия
4. Клиника
5. Диагностика и обследование
6. Лечение
7. Лечение легочных осложнений
8. Лечение кишечных осложнений
9. Другие осложнения
10. Прогноз
11. Список литературы и применяемых сокращений

Муковисцидоз — наследственное полиорганное заболевание детей и взрослых. Это самое распространенное АуР-заболевание, ограничивающее продолжительность жизни у лиц европеоидной расы. Дисфункция CFTR — основной дефект, который приводит к разнообразному спектру проявлений и осложнений заболевания.

Муковисцидоз — основная причина тяжелых хронических заболеваний легких у детей и недостаточности экзокринной функции ПЖЖ. В симптомокомплекс муковисцидоза входят случаи потери электролитов (Na, Cl), образование полипов носа, развития пансинусита, выпадения прямой кишки, панкреатита, холелитиаза и неаутоиммунного инсулинозависимого СД. Поскольку муковисцидоз может сопровождаться задержкой физического развития и нарушениями функции печени, включая развитие цирроза, ДД у детей следует проводить с целым рядом заболеваний (табл. 1).

а) Генетические аспекты. Муковисцидоз чаще всего встречается в европеоидных популяциях Северной Европы, Северной Америки и Австралии/Новой Зеландии. Распространенность в этих группах различна, но составляет 1:3500 живорождений (1:9200 — у лиц латиноамериканского происхождения и 1:15 000 — у афроамериканцев). Это заболевание реже встречается в африканских, испаноязычных, ближневосточных странах и у населения Юго-Восточной Азии (рис. 1).

Тип наследования при муковисцидозе АуР. Ген муковисцидоза кодирует белок CFTR, который состоит из 1480 аминокислот. CFTR экспрессируется в эпителиальных клетках ДП, ЖКТ (включая ПЖЖ и желчевыводящую систему), потовых железах и МПС. CFTR — член суперсемейства белков АТФ-связывающей кассеты. Он функционирует как хлорный канал и выполняет др. регуляторные функции, которые по-разному нарушаются при различных мутациях.

Описано >1900 полиморфизмов CFTR, многие из которых не имеют выраженного клинического значения. Полиморфизмы, связанные с клиническими проявлениями, м.б. сгруппированы в шесть основных классов в зависимости от влияния на структуру и функцию белка (табл. 2; рис. 2). Мутации I—III класса считаются тяжелыми, поскольку они приводят к полному или почти полному отсутствию функции CFTR. При мутациях IV-VI класса некоторая остаточная функция белка сохраняется.

Самая распространенная мутация CFTR — делеция одного остатка фенилаланина в аминокислотном положении 508 (F508del). Эта мутация доминирует у больных муковисцидозом в Северной Европе и значительно реже встречается в др. популяциях, напр. в Южной Европе и Израиле. Почти 50% лиц с муковисцидозом в регистре пациентов Фонда муковисцидоза США (Cystic Fibrosis Foundation) гомозиготны по F508del, и у 87% существует по крайней мере один ген F508del.

У остальных пациентов выявляют обширный набор мутаций, ни одна из которых не имеет широкого распространения, за исключением определенных популяций. Напр., мутация W1282X встречается у 60% евреев-ашкенази с муковисцидозом. С помощью панели зондов, включающих 40 самых распространенных мутаций, можно установить генотип у 80-90% больных муковисцидозом американцев. Генотипирование с помощью зондов — быстрый и менее затратный метод, чем полное секвенирование. Этот метод используется в государственных программах скрининга новорожденных.

У остальных пациентов необходимо секвенирование всего гена CFTR с поиском делеций и дупликаций для установления генотипа. По мере развития технологий и снижения затрат секвенирование гена CFTR может стать основным направлением диагностики муковисцидоза для всех пациентов.

Связь между генотипом CFTR и клиническим фенотипом сложна. Класс мутации CFTR тесно связан с дисфункцией ПЖЖ и позволяет предсказать это проявление у определенного пациента. Респираторные осложнения и ухудшение функции легких также коррелируют с тяжестью класса мутации, но отличаются вариабельностью у отдельных индивидов из-за влияния полиморфизма др. генов и факторов окружающей среды. В исследованиях обнаружены важные гены-модификаторы, не относящиеся к CFTR.

Полногеномные исследования ассоциаций выявили полиморфизм на хромосоме 11 в межгенной области между EHF (эпителиальный фактор транскрипции) и APIP (ингибитор апоптоза). Он связан с тяжестью заболевания легких и может влиять на экспрессию эпителиального фактора транскрипции и ингибитора апоптоза, как и др. гены в этом регионе, включая PDHX, CD44 и ELF5. Также обнаружено, что локус на 20-й хромосоме связан с тяжестью заболевания легких.

Эта область включает несколько генов (MC3R, CASS4, AURKA), которые могут играть роль в защите легких, включая функцию нейтрофилов, апоптоз и фагоцитоз. Анализ полногеномных исследований ассоциаций выявил генетические области, которые предрасполагают к риску заболевания печени, СД и мекониальной непроходимости кишечника у больных муковисцидозом.

Считается, что мутации в гене CFTR защищали людей от гибели при холере, эпидемии которой встречались в Европе на протяжении многих веков. Культивируемые клетки эпителия кишечника пациентов с муковисцидозом, гомозиготных по мутации F508del, не реагируют на секреторные эффекты холерного токсина. У гетерозиготных по CFTR мышей отмечена меньшая смертность при введении холерного токсина, чем у их здоровых однопометников с CFTR дикого типа.

б) Патогенез. В результате длительных наблюдений за больными муковисцидозом установлено, что недостаток жидкости и избыток солей меняет реологию всех секретов. Это приводит к развитию хронической инфекции респираторного тракта. В респираторном эпителии пациентов с муковисцидозом отмечается увеличение «-» мембранного потенциала в сравнении со ЗЛ. Также обнаружено нарушение электрических свойств протоков потовых желез и эпителия прямой кишки. Мембраны эпителиальных клеток при муковисцидозе не способны секретировать ионы хлора или гидрокарбонаты в ответ на повышение уровня циклического АМФ.

В то же время через мембраны клеток респираторного эпителия абсорбируется избыточное количество натрия. Эти дефекты связаны с дисфункцией CFTR. Функция CFTR строго регулируется и энергозависима. Для работы этого белка необходимо стимулируемое циклическим АМФ фосфорилирование регуляторного домена протеинкиназы А и связывание и гидролиз АТФ в нуклеотидсвязывающих доменах. CFTR также взаимодействует с др. ионными каналами, белками передачи сигналов и цитоскелетом (см. рис. 2 и рис. 3).

Выдвинуто множество гипотез, объясняющих, как дисфункция CFTR приводит к клиническим проявлениям муковисцидоза (рис. 4). Ни одна гипотеза не может объяснить весь спектр симптомов заболевания. Суть одной из гипотез заключается в том, что для увлажнения слизистой ДП требуется секреция Cl, которая регулируется CFTR и P2Y2 и активируется ионами Са. При истощении внеклеточных запасов АТФ, напр. после вирусных инфекций, не происходит активация кальцием секреции ионов Cl в результате изменения фосфорилирования, обусловленного мутантным CFTR.

Это приводит к обезвоживанию секретов ДП, повышению концентрации твердых в-в в муцине и выработке более вязкой и упругой слизи, которая не выводится с помощью мукоцилиарного клиренса. Др. механизм заключается в том, что мутантный CFTR вызывает нарушение секреции НСО₃^- на поверхности ДП. Это увеличивает вязкость и упругость слизи и приводит к ухудшению мукоцилиарного клиренса. Вязкий слизистый секрет не выходит в просвет бронхов из протоков подслизистых желез, задерживается и обтурирует ДП, начиная с участков минимального диаметра (бронхиол).

Самым ранним клиническим проявлением муковисцидоза служит обструкция трахеобронхиального дерева.

Дисфункция CFTR наблюдается в гладкой мускулатуре ДП и способствует сужению бронхов, что доказано в экспериментах на животных (свиньи и мыши).

Аналогичные патофизиологические механизмы приводят к изменениям в панкреатических и желчных протоках (и в семявыносящем протоке), вызывая сгущение секрета и обструкцию. Поскольку функция клеток протока потовых желез заключается в абсорбции, а не в секреции ионов хлора, уровень хлоридов и натрия в поте повышается.

Хроническая инфекция при муковисцидозе развивается в ДП. Развитию инфекции способствует нарушение элиминации попавших в ДП бактерий и формирование персистирующего инфекционно-воспалительного процесса в стенках ДП. Альтернативная гипотеза основана на неспособности купировать патогенные микроорганизмы в аномально кислой среде ДП. Высказано предположение, что аномальный CFTR создает провоспалительное состояние или усиливает воспалительный ответ в начальной фазе вирусного или бактериального инфекционного процесса. Дисрегуляция иммунного ответа, измененный цитокиновый профиль вносят вклад в это провоспалительное состояние.

Этот процесс начинается в периферических отделах ДП, где мукоцилиарный клиренс нарушен максимально и не позволяет элиминировать патогенные микроорганизмы. Действие нейтрофильных протеаз и свободных радикалов кислорода, продукты иммунных реакций повреждают ДП и усугубляют обструкцию, увеличивая секрецию муцина и изменяя его структуру. Это способствует в/молекулярным и межмолекулярным взаимодействиям. Избыток воспалительных клеток в мокроте при муковисцидозе, высокая концентрация ДНК, филаментного актина и гликозаминогликанов дополнительно способствуют патологическому изменению вязко-эластических свойств слизи и обструкции ДП.

Начальными легочными проявлениями становятся хронический бронхиолит и бронхит, но через несколько месяцев или лет структурные изменения стенок ДП приводят к появлению бронхиоло- и бронхоэктазов. На поздних стадиях заболевания инфекция поражает перибронхиальную паренхиму легких.

Основной признак заболевания легких у пациентов с муковисцидозом — высокая частота инфекции ДП, вызываемой Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa и Burkholderia cepacia. Известно, что эти микроорганизмы редко инфицируют легкие при др. патологии. Высказано предположение, что эпителиальные клетки ДП или бронхиальный секрет при муковисцидозе могут обеспечивать благоприятную среду для обитания этих возбудителей. В то же время генетические особенности проводят к дефектам местной защиты, что способствует инфицированию ДП. Повышенный pH поверхностных жидкостей способствует снижению антимикробной активности секрета. Нерешенная проблема — мукоидная трансформация Р. aeruginosa в ДП при муковисцидозе. Сложный полисахарид, продуцируемый этими микроорганизмами, образует биопленку.

Она создает гипоксическую среду и тем самым защищает Pseudomonas от действия противомикробных ЛП.

Измененный гомеостаз липидов считается предрасполагающим фактором для развития инфекций и воспаления ДП. Концентрации в ДП липоксинов — молекул, подавляющих нейтрофильное воспаление, — снижаются при муковисцидозе. Наблюдается дисбаланс липидов с повышенным содержанием арахидоновой кислоты и сниженным уровнем докозагексаеновой кислоты, что способствует воспалению. Также при муковисцидозе отмечается провоспалительный дисбаланс церамидов в ДП. У 10-15% лиц с муковисцидозом и сохранной внешнесекреторной функцией ПЖЖ инфицирование Р. aeruginosa происходит в более поздние сроки, и медленнее ухудшается функция легких. Этот факт служит доказательством того, что недостаточность питания и дефицит жирных кислот способствуют прогрессированию инфекционного процесса. Однако сохранение функции ПЖЖ не препятствует развитию типичного заболевания легких.

Различия в прогрессировании поражения легких у пациентов с муковисцидозом зависят от социальных и физических факторов окружающей среды, влияние которых усугубляет недостаточность функции трансмембранного белка-регулятора. Более тяжелое течение заболевания во многом зависит от воздействия табачного дыма и негативных факторов окружающей среды, ОРЗ в раннем возрасте, присоединения инфекций, вызванных Р. aeruginosa и MRSA. В последнее десятилетие установлено, что эстроген влияет на активность воспаления у женщин: это незначительно ухудшает прогноз заболевания.

Основная помощь больным муковисцидозом предоставляется в специализированных центрах, где на основании действующих КР существует различный подход к лечению респираторных поражений и нутритивных нарушений. Этим обусловливается вариабельность результатов терапии в странах Северной Америки и Европы. Социально-экономические условия — сильный предиктор нарушения нутритивного статуса и функции легких, а также гибели пациентов. Характер поведения пациентов в отношении своего здоровья, методы самоконтроля болезни, стресс и психическое состояние, воздействие табачного дыма и неблагоприятных факторов окружающей среды во многом определяют прогноз заболевания. У всех детей в США равные возможности для получения специализированной помощи. Проблема лечения муковисцидоза взрослых — отсутствие мед. страховки.

В европейских странах с различным уровнем благосостояния существуют отличия в объеме МП и исходах заболевания.

в) Патанатомия. Наиболее раннее проявление респираторной патологии при муковисцидозе — бронхиолит. Он сопровождается образованием слизистых пробок в просвете ДП и воспалительной реакцией в стенках бронхиол. Со временем скопление слизи и воспаление распространяются на более крупные ДП — бронхи. Гиперсекреция в ответ на хроническое воспаление сопровождается гиперплазией бокаловидных клеток и гипертрофией подслизистых желез. Это становится важным патоморфологическим признаком заболевания. Микроорганизмы находятся только в эндобронхиальном пространстве. Инвазивная бактериальная инфекция нехарактерна для муковисцидоза. С течением времени появляются признаки разрушения ДП — облитерация бронхиол, бронхиоло- и бронхоэктазы.

При рентгенологическом исследовании в ходе развития заболевания обнаруживается увеличение толщины стенок ДП и площади поперечного сечения бронхов. На поздних стадиях формируются эмфизема, кистозные бронхоэктазы, субплевральные буллы (чаще поражаются верхние доли легких). Разрыв этих образований может привести к пневмотораксу. Интерстициальное поражение не выражено, хотя со временем могут появиться участки фиброза. Бронхиальные артерии расширены и извиты, что повышает риск кровохарканья у больных с бронхоэктазами. В мелких легочных артериях со временем происходит гипертрофия стенок, что приводит к формированию вторичной легочной гипертензии.

ПЖЖ чаще небольшого размера, кистозно изменена, и ее бывает трудно обнаружить при патологоанатомическом исследовании. Степень поражения ПЖЖ у новорожденных м.б. различной. В грудном возрасте ацинусы и протоки ПЖЖ часто растянуты и заполнены в-вом, которое хорошо прокрашивается эозином. У 85-90% пациентов при прогрессировании заболевания происходит почти полное разрушение ацинусов и замещение их фиброзной и жировой тканью. Иногда на рентгенограммах БП можно увидеть очаги кальцификатов. Содержание (3-клеток в островках Лангерганса (Langerhans) не изменено, но у пациентов >10 лет они могут замещаться соединительной тканью.

Изменения в ЖКТ минимальны. Железы пищевода и ДПК часто растянуты слизистым секретом. Могут образовываться конкременты в просвете червеобразного отростка или слепой кишке. Крипты аппендикса и прямой кишки нередко расширены и заполнены секретом.

Очаговый билиарный цирроз вследствие обструкции в/печеночных ЖВП редко встречается в раннем возрасте, хотя он м.б. причиной отдельных случаев длительной желтухи новорожденных. С возрастом очаговый билиарный цирроз становится более распространенным и обширным и обнаруживается у 70% пациентов при патологоанатомическом исследовании. По мере прогрессирования заболевания формируется мультинодулярный билиарный цирроз. Это крупные паренхиматозные узлы неправильной формы, перемежающиеся с участками фиброзной ткани. Несмотря на адекватное питание, у 30-70% пациентов развивается жировая дистрофия печени.

При вскрытии часто обнаруживается венозный застой в печени из-за сформировавшегося легочного сердца. Желчный пузырь м.б. гипоплазирован, заполнен слизистым в-вом и нередко содержит камни. Эпителиальная выстилка желчного пузыря метаплазирована. Возможны случаи атрезии пузырного протока и стеноз дистальной части общего желчного протока.

Железы шейки матки растянуты слизистым секретом, обильное количество которого скапливается в цервикальном канале. У >95% пациентов мужского пола наблюдается облитерация тела и хвоста придатка яичка, семявыносящего протока и семенных пузырьков, что приводит к мужскому бесплодию.

г) Клинические проявления. С момента широкого внедрения скрининга новорожденных на муковисцидоз в США и др. странах, а также с развитием активных и эффективных подходов к лечению клиническая картина заболевания изменилась. Заболевание диагностируется в период новорожденности до появления очевидных клинических симптомов или признаков. Основная цель терапии — немедленное устранение дефицита питательных в-в и замедление развития респираторных осложнений заболевания. Взаимодействие мутационной гетерогенности и факторов окружающей среды приводит к выраженной вариабельности поражения легких, ПЖЖ и др. органов у больных муковисцидозом. Динамика потенциального развития клинических проявлений показана на рис. 5.

1. Дыхательные пути. У младенцев с обнаруженным при скрининге новорожденных муковисцидозом нет респираторных симптомов. Однако большинство из них инфицируются S. aureus, Haemophilus influenza или Р. aeruginosa в течение первого месяца жизни. На КТ ГК у 2/3 младенцев к их первому дню рождения обнаруживаются неравномерная пневматизация и воздушные ловушки. Бронхоэктазы диагностируют у >10% детей в возрасте 1 года и у 60% в возрасте 5 лет. Самый ранний симптом — затяжной кашель, который может начаться на фоне ОРВИ и купироваться только при назначении АБТ. Отсутствие симптомов муковисцидоза на протяжении всего детства, за исключением периодических обострений респираторных заболеваний, главная цель лечения детей.

Скорость прогрессирования заболевания легких — определяющий фактор развития осложнений и смертности. При медленном прогрессировании поражения легких отмечается постоянный кашель с мокротой, непереносимость ФН, одышка и задержка физического развития. В итоге, если своевременно не провести трансплантацию легких, развивается ДН, легочное сердце и летальный исход. У детей эти осложнения встречаются редко. Инфицирование ДП некоторыми штаммами В. cepacia и др. микроорганизмами с множественной лекарственной устойчивостью может приводить к стремительному ухудшению функции легких и неблагоприятному исходу.

При объективном осмотре обращает на себя внимание бочкообразная деформация ГК, эмфизематозность легочной ткани, рассеянные или локальные крупнопузырчатые хрипы и деформация пальцев по типу «барабанных палочек». В ряде случаев выслушиваются сухие свистящие хрипы на выдохе. Это проявление обструкции на фоне воспаления и отека слизистой ДП. В этих случаях не всегда наблюдается «+» реакция на бронходилататоры. Цианоз — поздний признак заболевания. Часто у подростков и взрослых заболевание осложняется появлением ателектазов, кровохарканья, пневмоторакса и легочного сердца.

Несмотря на то что при рентгенологическом исследовании выявляют затенение придаточных пазух носа, острый синусит встречается редко. Для пациентов характерны заложенность носа и ринорея, вызванные воспалением, отеком слизистых оболочек или полипозом носа. Назальные полипы чаще выявляют у пациентов 5-20 лет.

2. Желудочно-кишечный тракт. У 15-20% новорожденных с муковисцидозом наблюдается мекониальный илеус. Частота мекониального илеуса выше у младших сиблингов больного муковисцидозом со сходной клиникой и особенно высока у монозиготных близнецов. Это может свидетельствовать о роли одного или нескольких неизвестных модифицирующих генов. Вздутие живота, рвота и отсутствие выделения мекония появляются в первые 24-48 ч жизни, что часто требует хирургического вмешательства. На рентгенограммах брюшной полости (рис. 6) видны расширенные петли кишечника с уровнями жидкости и скопление гранулярного в-ва, имеющего вид «матового стекла», в надлобковой области. В редких случаях в результате в/утробного разрыва стенки кишечника развивается мекониальный перитонит. Его можно обнаружить рентгенологически по наличию кальцинатов брюшины или мошонки.

Обструкция подвздошной кишки каловыми массами (синдром дистальной интестинальной обструкции) возникает у детей старшего возраста, вызывая схваткообразную боль в животе, вздутие и непроходимость. В этом случае используют консервативную терапию, направленную на эвакуацию содержимого кишечника.

У 85% детей с муковисцидозом отмечается экзокринная недостаточность ПЖЖ, которая приводит к развитию синдрома мальабсорбции белков и жиров. При этом у детей отмечают частый, обильный, жирный стул и отсутствие весовых прибавок даже при хорошем питании. Достижение нормального роста и физического развития входит в основные цели лечения муковисцидоза, несмотря на сложность задачи. Редкими признаками муковисцидоза можно считать вздутие живота, снижение мышечной массы, медленный рост и задержку полового созревания. Метеоризм часто осложняет течение муковисцидоза. Добавление к рациону жирорастворимых витаминов сделало дефицит витаминов А, Е и К редким проявлением заболевания, но недостаточность витамина D по-прежнему широко распространена.

Рахит встречается редко, но остеопороз остается нерешенной задачей, особенно у старших пациентов с тяжелым течением заболеваний легких. У пациентов с мутациями IV-VI класса в гене муковисцидоза отмечается недостаточность ПЖЖ и склонность к панкреатиту в подростковом возрасте.

Выпадение прямой кишки в предыдущие годы встречалось относительно часто, но при ранней диагностике и использовании заместительной ферментативной терапии практически не наблюдается.

3. Желчевыводящие пути. Появление желтухи у новорожденных при муковисцидозе может указывать на обструкцию ЖВП. Признаки дисфункции печени развиваются в первые 15 лет жизни и обнаруживаются у 30% больных. Клинические симптомы билиарного цирроза диагностируют у 5-7% пациентов. Для билиарного цирроза характерны желтуха, асцит, рвота с кровью из-за варикозного расширения вен пищевода и признаки гиперспленизма. Холецистит на фоне холелитиаза встречается на втором десятилетии жизни или позже. Заболевание печени развивается независимо от генотипа больного, но прослеживается связь с мекониальной непроходимостью и недостаточностью функции ПЖЖ.

4. Сахарный диабет и панкреатит, связанные с муковисцидозом. Эндокринная недостаточность ПЖЖ развивается на втором десятилетии жизни и позже. Она чаще встречается у пациентов с семейным анамнезом СД-2. Заболевание начинается с постпрандиальной гипергликемии и может сопровождаться потерей веса или постепенным увеличением МТ. Гипергликемия натощак и повышение уровня HbA1c — более поздние признаки заболевания. Кетоацидоз не характерен для диабета при муковисцидозе, но через >10 лет от начала заболевания могут развиться сосудистые осложнения. У лиц с частично сохраненной функцией ПЖЖ иногда возникает рецидивирующий панкреатит, который м.б. единственным проявлением заболевания.

5. Мочеполовая система. Практически все пациенты мужского пола страдают азооспермией из-за недоразвития структур вольфовых протоков, однако сексуальные расстройства не характерны. Показатели женской фертильности снижены, особенно при недостаточности питания и тяжелом поражении легких. При сохранной функции органов дыхания беременность переносится хорошо, но может ускорить прогрессирование заболевания и привести к нарушению толерантности к глюкозе. Недержание мочи при кашле встречается у 18-47% женщин.

6. Потовые железы. Из-за значительной потери соли с потом в раннем детстве повышен риск электролитных нарушений, особенно во время эпизодов гастроэнтерита и в жаркую погоду. У детей может развиваться гипохлоремический алкалоз. Возможна гипонатриемия, особенно в жарком климате. Часто родители замечают кристаллы соли на коже ребенка или соленый привкус кожи при поцелуе в щеку. Известен ряд мутаций, при которых уровень хлоридов в поте не повышен.

д) Диагностика и обследование. Диагноз муковисцидоза основан на «+» результате количественной потовой пробы (Cl^- ≥60 мЭкв/л) в сочетании с одним или несколькими из следующих признаков: идентификация двух мутаций CFTR, типичное хроническое обструктивное заболевание легких, подтвержденная внешнесекреторная недостаточность ПЖЖ и «+» семейный анамнез. При скрининге новорожденных диагноз часто выставляют до появления очевидных клинических признаков, таких как задержка физического развития и хронический кашель. Рекомендовано включить в ДК дополнительные методы обследования (табл. 3).

1. Потовая проба. Потовая проба — стандарт диагностики муковисцидоза. При проведении пробы выполняют ионофорез пилокарпина для сбора пота и хим. анализа содержания в нем хлоридов. Эта процедура требует внимательности и точности. Электрофорез с пилокарпином стимулирует продукцию пота потовыми железами в области предплечья. При достаточном объеме полученной жидкости определяют концентрацию хлоридов в образцах. При «+» скрининге новорожденных на муковисцидоз необходимо определить содержание хлоридов в поте повторно у детей с МТ >2 кг после 36 нед скорректированного гестационного возраста и в возрасте >10 дней. Это повысит вероятность получения достаточного объема пота для точного исследования. Следует подтвердить повторным исследованием «+» результаты. При «-» результате пробу повторяют при сохранении подозрений на муковисцидоз.

Содержание хлоридов в поте >60 ммоль/л — диагностический признак муковисцидоза при наличии одного или нескольких дополнительных критериев. Муковисцидоз маловероятен, если при скрининге новорожденных уровень хлоридов в поте <30 ммоль/л. Пограничные значения 30-59 ммоль/л могут выявляться у пациентов всех возрастов с атипичными проявлениями муковисцидоза. В табл. 4 перечислены состояния, при которых возможны л/о и л/п-результаты потовой пробы.

2. Тестирование дезоксирибонуклеиновой кислоты. Несколько коммерческих лабораторий выполняют анализ на 30-96 самых распространенных мутаций CFTR. Это тестирование позволяет идентифицировать муковисцидоз в >90% случаев. У некоторых детей с типичными проявлениями муковисцидоза м.б. идентифицирована только одна мутация, а в ряде случаев не удается генетически подтвердить заболевание. В некоторых лабораториях проводят полное секвенирование гена CFTR.

3. Другие диагностические исследования. Для подтверждения муковисцидоза м.б. использовано определение разности назальных потенциалов. Обнаружение увеличения разности назальных потенциалов в ответ на локальное нанесение амилорида и отсутствие ответа на введение β2-агонистов используется для подтверждения диагноза у пациентов с сомнительными или нормальными значениями содержания хлоридов в поте. Этот метод используется в исследовательских целях. Он никогда не проходил масштабной проверки в качестве клинического диагностического теста.

4. Функция поджелудочной железы. Диагноз панкреатической недостаточности м.б. поставлен с помощью количественной оценки активности эластазы-1 в свежем образце кала с ИФА. Количественная оценка мальабсорбции с помощью 72-часового сбора кала редко требуется в клинических условиях. СД, связанный с муковисцидозом, обнаруживается у 20% подростков и 40-50% взрослых. Для своевременной диагностики диабета рекомендуют ежегодно выполнять пероральный тест на толерантность к глюкозе после достижения пациентом 10 лет. Иногда обследование м.б. клинически показано и в более раннем возрасте. Определение уровней глюкозы в крови и моче, а также содержание HbAlc недостаточно чувствительны для диагностики нарушений углеводного обмена.

5. Рентгенологические исследования. Гиперинфляция легких при муковисцидозе возникает рано и часто сопровождается неспецифическими перибронхиальными утолщениями (рис. 7). На ранних этапах заболевания м.б. обнаружены утолщенные стенки бронхов и обструкция их просвета, а также кольцевидные тени, указывающие на бронхоэктазы, расположенные в верхних долях. Затем появляются очаговые тени, ателектазы и сливные инфильтраты. Возможно увеличение прикорневых ЛУ. На поздних стадиях заболевания отмечается выраженная гипервоздушность легких с заметным низким стоянием куполов диафрагмы, выбуханием грудины и сужением тени сердца. У пациентов формируются кисты в легких, диффузные бронхоэктазы, дилятация легочной артерии и сегментарные или долевые ателектазы. В большинстве центров РОГК (в передней прямой и боковой проекции) выполняют не реже 1 p/год.

Стандартизированная оценка рентгенологических изменений используется для отслеживания прогрессирования заболевания легких. КТ ГК позволяет выявить неравномерную пневматизацию, локальные утолщения стенок бронхов, слизистые пробки, воздушные ловушки, ранние бронхоэктазы (рис. 8). Изменения на КТ обычно наблюдаются уже в раннем возрасте даже при отсутствии симптомов и нормальной функции легких.

На рентгенограммах придаточных пазух носа выявляют тотальное затенение и недоразвитие лобных пазух. КТ позволяет лучше оценить изменения в околоносовых пазухах. УЗИ плода в начале II триместра может выявить изменения ПЖЖ, указывающие на муковисцидоз, и обструкцию подвздошной кишки меконием. Однако это изменение не считается прогностическим признаком мекониального илеуса в неонатальном периоде.

6. Функция легких. Исследование функции легких у младенцев, учитывая его сложность и необходимость седации, применяется только в клинических исследованиях. Индекс клиренса легких (Lung clearance index, LCI), измеренный с помощью многократной отмывки выдыхаемого воздуха от инертного газа, м.б. определен у младенцев и детей раннего возраста. Он считается чувствительным показателем неоднородности вентиляции, вызванной поражением мелких ДП. Индекс клиренса легких чаще используется в исследованиях, но, учитывая его простоту и легкость применения, в будущем он м.б. принят в качестве стандартного мониторинга состояния легких.

Стандартные исследования ФВД начинают проводить с 4 лет. Они м.б. выполнены у всех пациентов к возрасту 6 лет. ОФВ1 — показатель, который наиболее тесно коррелирует со смертностью при муковисцидозе и характеризуется постепенным снижением на 2-3% в год на протяжении всего детского возраста. У небольшого числа детей к 6 годам уже наблюдаются признаки обструкции ДП. За последние десятилетия, по данным регистра пациентов Фонда муковисцидоза США, отмечено устойчивое улучшение среднего значения ОФВ1 в популяции пациентов. По состоянию на 2015 г. у 75% из них наблюдалась нормальная или почти нормальная функция легких в 18 лет. Остаточный объем и функциональная остаточная емкость увеличиваются на ранних стадиях заболевания легких и становятся причиной снижения ФЖЕЛ.

Рестриктивные изменения обнаруживаются на поздних стадиях заболевания и коррелируют с фиброзными изменениями в легких.

Рекомендуется проводить исследование ФВД при каждом визите в клинику для оценки динамики легочного поражения и возможности раннего вмешательства при документальном подтверждении клинически значимого ухудшения функции внешнего дыхания. Это самый чувствительный показатель легочного обострения, требующего системной АБТ.

7. Микробиологические исследования. Н. influenza и S. aureus — самые распространенные микроорганизмы, которые обнаруживают в мокроте у детей раннего возраста (рис. 9). Заражение Pseudomonas может происходить очень рано, и в итоге она становится основным микроорганизмом. Р. aeruginosa имеет особую тропность к ДП при муковисцидозе. С течением времени микроорганизм образует биопленки, что коррелирует с более быстрым прогрессированием поражения легких. Появление мукоидного фенотипа Р. aeruginosa затрудняет ее эрадикацию из ДП. Часто в мокроте обнаруживают др. микроорганизмы, особенно на поздних стадиях заболевания легких, включая множество гр/о-бактерий, в т.ч. комплекс Burkholderia cepacia, который м.б. связан с фульминантным ухудшением состояния (синдром cepacia).

Частые патогены при муковисцидозе — Stenotrophomonas maltophilia и Achromobacter xylosoxidans, нетуберкулезные виды микобактерий, особенно комплекс Mycobacterium avium и Mycobacterium abscessus, различные грибы, особенно Aspergillus fumigatus. Это особенно важно из-за частого развития аллергического бронхолегочного аспергиллеза. Микробиологические исследования у больных муковисцидозом проводят регулярно, чаще всего с помощью мазков из ротоглотки у маленьких детей, а затем посевов мокроты (которая м.б. индуцирована). Для исключения л/о-посевов, особенно при подозрении на синегнойный процесс, часто применяется фибробронхоскопия для сбора секрета из НДП.

Микробиом ДП при муковисцидозе состоит из большого количества микроорганизмов, особенно анаэробов. Они идентифицируются с помощью методов обнаружения АГн. Значение этого факта, в т.ч. для терапии, остается неясным. Однако известно, что ответ на лечение АБ не всегда предсказуем на основании посевов из ДП и определения АБ-чувствительности.

8. Скрининг новорожденных. Скрининг новорожденных на муковисцидоз обязателен во всех 50 штатах США и считается самым распространенным методом диагностики. Существуют различные алгоритмы скрининга новорожденных для выявления муковисцидоза. Большинство алгоритмов используют комбинацию концентрации иммунореактивного трипсиногена и частичного тестирования ДНК в каплях крови. При таком подходе м.б. обнаружены не все мутации, поэтому дети с повышенным уровнем иммунореактивного трипсиногена и единственной обнаруженной мутацией считаются «+», а все «+» результаты скрининга требуют проведения потовой пробы.

В зависимости от расы и этнической принадлежности около 10-15% новорожденных с «+» результатом скрининга на основании обнаружения только одной мутации действительно больны муковисцидозом. Этот скрининговый тест имеет чувствительность 95% на момент постановки диагноза в возрасте ≥1 мес. Диагностика в период новорожденности может предотвратить ранний дефицит МТ, улучшить рост и развитие ребенка, а также когнитивные функции. Хороший нутритивный статус (50-й перцентиль веса для данного роста или 50-й перцентиль ИМТ) связан с лучшей функцией легких в возрасте 6 лет.

До появления скрининга новорожденных дети получали лечение по поводу мальабсорбции и задержки физического развития. У большинства более взрослых пациентов, чей диагноз был пропущен в раннем возрасте, отмечены редкие мутации IV, V или VI класса. В этом случае отмечается нормальная функция ПЖЖ. У таких больных муковисцидоз чаще будет манифестировать хроническим продуктивным кашлем из-за бронхита или хронического синусита, осложненного полипозом носа. Также возможен аллергический бронхолегочный аспергиллез или бронхоэктазы, причина возникновения которых неизвестна.

Самое частое внелегочное проявление муковисцидоза у мужчин — врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока. Реже встречается рецидивирующий панкреатит. Потовая проба в специализированной лаборатории (обычно только в центрах, аккредитованных Фондом муковисцидоза, CF Foundation) — самый точный способ диагностики муковисцидоза у пациентов в этой группе. При идентификации мутаций CFTR с помощью стандартных панелей не всегда выявляют редкие мутации, типичные для пациентов с поздней манифестацией заболевания, а потовый тест отличается высокой чувствительностью.

Среди новорожденных с «+» скринингом на муковисцидоз выделяют группу детей с пограничным уровнем хлоридов пота (30-59 ммоль/л) или одной или двумя мутациями в гене CFTR, которые не вызывают явного заболевания. Считается, что эти дети страдают метаболическим синдромом, связанным с CFTR (также называемым заболеванием, связанным с CFTR), и за ними следует внимательно наблюдать в течение 1 года, а затем осматривать ежегодно, чтобы не пропустить развитие симптомов муковисцидоза. У 10% пациентов потовая проба со временем становится патологической, и у них м.б. диагностирован муковисцидоз.

Поскольку метаболический синдром, связанный с CFTR, — состояние, определяемое бессимптомным выявлением мутации в рамках скрининга новорожденных, а скрининг новорожденных на муковисцидоз стал массово проводиться только в последнее десятилетие, неясно, разовьются ли у некоторых детей в этой группе проявления заболевания, связанного c CFTR, напр. врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока, хронический синусит, рецидивирующий панкреатит или даже бронхоэктазы. Подход к обследованию пациентов с метаболическим синдромом, связанным с CFTR, показан на рис. 10.

е) Лечение:

1. Общие подходы к лечению. После постановки диагноза и обследования ребенка усилия должны быть направлены на предотвращение поражения легких у младенцев или восстановление функции легких у тех, кому диагноз был поставлен в более поздние сроки, поддержание или коррекцию нутритивного статуса, а также обучение пациента и его родителей. Последующие осмотры планируются каждые 1-3 мес в зависимости от возраста на момент постановки диагноза, поскольку многие аспекты заболевания требуют тщательного наблюдения. При каждом визите следует собирать анамнез и выполнять тщательный физикальный осмотр. Образец мокроты или, если мокроту получить не удается, мазок из нижней части глотки, взятый во время или после форсированного кашля, отправляют на посев и определение АБ-чувствительности.

Поскольку необратимые изменения легочной функции могут развиваться постепенно и без острых симптомов, особое внимание уделяют тщательному изучению легочного анамнеза, физикальному обследованию и рутинному определению функции легких. В табл. 5 перечислены симптомы и признаки, указывающие на необходимость более интенсивной АБТ и ЛФК. Важна защита от заражения MRSA, Р. aeruginosa, В. cepacia и др. устойчивыми гр/о-микроорганизмами. Изоляция пациентов, внимательное отношение к стерилизации оборудования для ингаляционной терапии — действенные меры профилактики этих инфекций.

Мед. сестра, кинезиотерапевт, пульмонолог, социальный работник и диетолог должны регулярно осматривать детей и вносить свой вклад в разработку подробного плана ежедневного лечения. Надлежащее обучение и программы, позволяющие семьям и детям старшего возраста брать на себя ответственность за лечение, приведут к лучшему соблюдению ежедневной терапии. Контроль за пациентами и лицами, осуществляющими уход за ними, выявление тревожности и депрессии позволит идентифицировать проблемы, способные помешать соблюдению схемы ежедневного лечения. Стандартизация практики со стороны мед. работников и со стороны семей, тщательный мониторинг и раннее вмешательство при появлении новых или усилении уже существующих симптомов приводят к лучшим долгосрочным результатам.

Из-за повышенной вязкости секрета употребление достаточного количества жидкости в жаркую погоду или при остром гастроэнтерите может минимизировать осложнения, связанные с нарушением клиренса слизи. Следует рано начинать в/в-терапию при обезвоживании.

Цель терапии — поддержание стабильного состояния в течение длительного времени. Для большинства пациентов это м.б. достигнуто с помощью регулярного обследования и коррекции программы домашнего лечения. У некоторых детей наблюдаются легкие эпизодические острые или хронические легочные инфекции, которые постепенно прогрессируют. Этим пациентам показаны интенсивные ингаляции для улучшения мукоцилиарного клиренса и в/в-введение АБ. Оптимально проводить лечение в условиях больницы, но некоторые пациенты могут успешно лечиться амбулаторно. В/в-курсы АБТ требуются не чаще чем раз в 2-3 мес. Цель лечения — восстановить функциональный статус легких.

Базовая программа ежедневного лечения зависит от возраста ребенка, степени поражения легких и др. систем. Основные компоненты лечения — купирование легочных обострений и лечебное питание. Поскольку терапия требует интенсивного лекарственного лечения, часто возникают ятрогенные проблемы. Мониторинг осложнений также считается важной частью стратегии терапии.

2. Лечение поражения легких. Цель легочной терапии — эвакуация секрета из ДП и борьба с инфекцией. Когда ребенок плохо себя чувствует, следует проанализировать все эффективные аспекты терапии.

- Ингаляционная терапия. Человеческая рекомбинантная ДНК-аза (2,5 мг) ферментативно расщепляет ДНК, высвобождаемую нейтрофилами, которая вносит основной вклад в формирование характерных вязких секретов ДП при муковисцидозе. Этот ЛП назначают однократно ежедневно в виде ингаляций, он улучшает легочную функцию, уменьшает количество легочных обострений и способствует улучшению самочувствия пациента. Документально подтверждена польза ДНК-азы при легкой, среднетяжелой и тяжелой формах муковисцидоза. При непрерывной терапии улучшение сохраняется >12 мес.

Гипертонический р-р NaCl в виде ингаляций через небулайзер действует как гиперосмолярное средство, способствующее перемещению воды в ДП и регидратации слизи и перицилиарного слоя бронхиального секрета. Это приводит к улучшению мукоцилиарного клиренса. 7% гипертонический р-р NaCl 2-4 р/сут увеличивает клиренс слизи и уменьшает легочные обострения с небольшим кратковременным улучшением легочной функции.

- Физиотерапия и дыхательная гимнастика. В младенческом возрасте с целью очищения ДП начинают перкуссионный массаж ГК (в некоторых случаях — с постуральным дренажем). Кашель позволяет удалить мокроту только из крупных бронхов, а вибрационный массаж ГК очищает мелкие бронхи, где скорость выдоха низкая. Кинезиотерапия полезна пациентам, поскольку накопление секрета происходит в мелких бронхах даже при отсутствии клинической симптоматики. Прекращение кинезио-терапии приводит к ухудшению функции легких в течение 3 нед, а при возобновлении лечения функция легких быстро восстанавливается. Не установлен наиболее эффективный метод кинезиотерапии.

Терапию для очищения ДП рекомендуется проводить 2-4 р/сут, в зависимости от выраженности дисфункции легких, обычно более интенсивно во время обострений. Эффективны разные приемы аутогенного дренажа: покашливание, прерывистый форсированный выдох на протяжении всего сеанса ЛФК. Механические вибрационные жилеты (высокочастотная осцилляция грудной стенки) используются у младенцев, как и различные устройства с осциллирующим «+» давлением на выдохе [акапелла (acapella) и аэробика (aerobika)].

У детей старшего возраста можно использовать методику контролируемого дыхания (напр., аутогенный дренаж). Регулярные аэробные упражнения замедляют скорость снижения легочной функции. Также документально подтверждена польза силовых тренировок. Ни один метод клиренса ДП не оказался лучше любого др., поэтому при разработке рекомендаций по очищению ДП следует учитывать все имеющиеся возможности. Ежедневная терапия очень важна, но тщательно выполняется редко: поэтому методики клиренса ДП должны разрабатываться индивидуально для каждого пациента.

- Антибиотикотерапия. АБ — основа терапии для контроля прогрессирования легочной инфекции. Цель АБТ — снизить интенсивность эндобронхиальной инфекции и отсрочить прогрессирующее повреждение легких. Обычные признаки острых инфекций респираторного тракта, напр. лихорадка, тахипноэ или боль в груди, часто отсутствуют у больных муковисцидозом. Схема АБТ должна основываться на всех аспектах анамнеза и обследования пациента, включая анорексию, потерю веса и снижение физической активности. Лечение АБ может состоять из прерывистых коротких курсов одного АБ или почти непрерывного лечения несколькими ЛП.

Дозировки некоторых АБ часто в 2-3 раза превышают рекомендованные возрастные дозы из-за более высокой скорости их клиренса в связи с особенностями метаболизма больных муковисцидозом (за счет увеличения безжировой МТ по сравнению с др. людьми). Повышенные дозы АБ обусловлены тем, что в секретах ДП трудно достичь эффективных концентраций многих противомикробных ЛП.

- Антибиотики для приема внутрь. Показания к АБТ у пациента с муковисцидозом основаны на симптомах со стороны ДП, изменений ФВД или РОГК. Выбор ЛП определяется видом возбудителя, выделенного при посеве мокроты и его чувствительностью к АБ. Наиболее частые этиологически значимые микроорганизмы: S. aureus (MRSA или MSSA), нетипируемые штаммы Н. influenzae, Р. Aeruginosa, В. cepacia и др. гр/о-палочки. Обычный курс терапии составляет 2 нед, рекомендуются максимальные дозы ЛП. В табл. 6 перечислены эффективные АБ для приема внутрь. Фторхинолоны — единственные эффективные АБ против синегнойной палочки, но к ним быстро развивается резистентность. Макролиды могут снижать вирулентные свойства Р. aeruginosa, нарушая развитие биопленки и препятствуя развитию воспаления.

Длительный прием азитромицина 3 р/нед улучшает функцию легких у пациентов с хронической синегнойной инфекцией.

- Ингаляционная антибиотикотерапия. При хронической синегнойной инфекции в лечении часто используют ингаляции АБ. В качестве супрессивной терапии (1 мес терапии, 1 мес перерыв) используют тобромицин и азтреонам в виде ингаляций. Это позволяет облегчить симптомы, улучшить функцию легких и снизить частоту обострений. Подобную терапию можно применять для лечения обострений бронхолегочного заболевания, но данные в поддержку этого варианта терапии ограниченны.

После первого высева Р. Aeruginosa используют ингаляции противосинегнойных ЛП, что позволяет добиться эрадикации возбудителя. Однако у больных муковисцидозом часто происходит реинфицирование синегнойной палочкой. Наряду с тобромицином для эрадикации синегнойной инфекции с сопоставимой эффективностью использовали ингаляции липосомального амикацина и левофлоксацина.

- Внутривенная антибиотикотерапия. В/в-АБТ показана при неэффективности др. методов терапии. Начинают в/в-введение ЛП в стационаре, но иногда завершают курс в амбулаторных условиях при полном соблюдении терапевтического режима. Идеальная продолжительность лечения неизвестна. Улучшение наблюдается в течение 7 сут, но большинство врачей рекомендуют продлить курс лечения до 14 сут. При необходимости проведения длительных и частых курсов терапии должен быть установлен постоянный в/в-доступ (порт, катетер). Перед использованием полностью имплантируемых в/в-устройств или венозных катетеров следует оценить состояние системы гемостаза. В табл. 6 перечислены часто используемые в/в-АБ. Основной принцип лечения синегнойной инфекции — одномоментное использование двух АБ. Третий ЛП м.б. назначен для борьбы со S. aureus и др. сопутствующими микроорганизмами.

Для минимизации токсичности аминогликозиды назначают с интервалом в 24 ч. Некоторые врачи, специализирующиеся на лечении муковисцидоза, используют пиковые и минимальные уровни ЛП в крови для подбора дозировки. Однако большинство клинических фармакологов рекомендуют проводить расчеты дозы на основании фармакокинетики ЛП через 2 и 12 ч от начала приема. АБТ м.б. изменена при отсутствии улучшения состояния пациента. Замена АБТ только на основании результатов микробиологического посева часто необоснованна, т.к. чувствительность микроорганизмов к АБ не всегда позволяет предсказать ответ на терапию из-за присутствия др. патогенов, которые не обнаруживаются методами культивирования. При отсутствии улучшения следует исключить ПЖ-недостаточность, БА, вирусную инфекцию, поражение грибами A. fumigatus, нетуберкулезными микобактериями или др. редкими микроорганизмами.

В. cepacia и Acinetobacter часто резистентны к АБТ. Эпидемиологический контроль в амбулаторных и стационарных мед. учреждениях важен для предотвращения в/больничного распространения резистентных штаммов и перекрестного инфицирования пациентов.

3. Бронхолитическая терапия. У многих детей с муковисцидозом развивается обратимая обструкция ДП. Иногда она сочетается с БА или аллергическим бронхолегочным аспергиллезом. Увеличение ОФВ1 или ФЖЕЛ на >12% после ингаляции бронходилататора свидетельствует об обратимой обструкции ДП. У многих пациентов с муковисцидозом эти показатели увеличиваются только на 5-10% (физиологический ответ), однако пациенты чувствуют улучшение дыхания.

4. Противовоспалительные препараты. ГКС эффективны при лечении аллергического бронхолегочного аспергиллеза и тяжелой БА, иногда встречающихся у детей с муковисцидозом. Длительное лечение системными ГКС лишь незначительно замедляет ухудшение функции легких, но вызывает выраженные побочные эффекты. ИГКС теоретически имеют больше преимуществ, но данные относительно их эффективности противоречивы и немногочисленны. Эффективность ИГКС доказана при сочетании муковисцидоза с БА. Ибупрофен, назначаемый длительно в высоких дозах (максимальная концентрация в сыворотке крови — 50-100 мкг/мл) приводит к замедлению прогрессирования заболевания, особенно у пациентов младшего возраста с легкими легочными формами муковисцидоза.

Из-за опасения побочных эффектов НПВС эта терапия не получила широкого распространения. Макролиды обладают противовоспалительным действием. Длительное назначение азитромицина в течение 3 дней в неделю снижает вероятность развития легочных обострений, особенно у пациентов с хронической синегнойной инфекцией. Этот метод широко применяют в терапии больных муковисцидозом.

- Терапия модуляторами трансмембранного белка — регулятора проводимости при муковисцидозе. Важным прорывом в терапии муковисцидоза стал ива-кафтор. Это низкомолекулярный потенциатор белка CFTR при мутации G551D (присутствует у ~5% пациентов). Ивакафтор активирует мутантный белок CFTR-G551D, мутацию CFTR III класса, которая приводит к локализации белка на плазматической мембране, но с нарушением функции хлорных каналов (рис. 11). Терапия ивакафтором приводила к повышению ОФВ1 в среднем на 10,6%, уменьшала частоту легочных обострений на 55%, снижала содержание хлоридов в поте на 48 мЭкв/л и увеличивала прибавку МТ в среднем на 2,7 кг. Ивакафтор одобрен для лечения пациентов >2 лет с мутациями III и IV класса.

Комбинация ивакафтора с лумакафтором (корректором, который стабилизирует неправильно свернутый F508del и позволяет транспортировать мутантную молекулу к апикальной клеточной мембране, где она потенцируется ивакафтором) одобрена для лечения пациентов >6 лет, гомозиготных по мутации F508del (рис. 11). Этот ЛП незначительно улучшает легочную функцию и нутритивный статус, но считается важным доказательством правильного направления терапии.

Тезакафтор и ивакафтор — еще одна комбинация, показанная для лечения пациентов >12 лет с одной-двумя аллелями делеции F508del. Эта комбинация улучшает ОФВ1 и общее состояние пациентов (табл. 7). VX-445 в сочетании с тезакафтором и ивакафтором представляет собой еще один корректор CFTR. Тройная комбинация улучшает ОФВ1 и снижает уровень хлоридов в поте.

5. Другие методы лечения. Попытки расправить ателектаз и устранить обтурацию ДП слизистыми пробками с помощью бронхоальвеолярного лаважа и непосредственного введения различных ЛП в бронхи используется в исключительных случаях, т.к. нет доказательств пользы от подобных процедур. Отхаркивающие ЛС, такие как йодиды и гвайфенезин, не помогают эффективно удалять секрет из ДП. Тренировка дыхательных мышц может повысить максимальное потребление кислорода во время ФН.

ж) Лечение легочных осложнений:

1. Ателектаз. Ателектаз доли легкого возникает относительно редко. Он может протекать бессимптомно и обнаруживаться только на плановой РОГК. М.б. эффективна агрессивная в/в-терапия АБ и усиление ЛФК для ГК, направленной на пораженную долю. Если через 5-7 сут улучшения не наступает, м.б. показано бронхоскопическое исследование ДП. Если ателектаз не разрешается, продолжают интенсивную кинезиотерапию в домашних условиях, поскольку ателектаз может исчезнуть в течение недели или месяца.

2. Кровохарканье. Кровохарканье из-за эрозии стенки ДП чаще встречается у пациентов с поздними стадиями заболевания, но иногда наблюдается у подростков с относительно небольшим поражением легких. В мокроте больных обнаруживаются прожилки крови. Кровохарканье небольшого объема (<20 мл) рассматривается как необходимость усиления противомикробной терапии и физиотерапии. Гемофтиз >250 мл в сутки в первом десятилетии жизни встречается в <1% случаев, но требует внимательного наблюдения и возможности быстрого восполнения кровопотери. Бронхоскопия редко позволяет идентифицировать место кровотечения. Эмболизация бронхиальной артерии эффективна при персистирующем кровохарканье.

3. Пневмоторакс. Пневмоторакс редко встречается у детей и подростков с муковисцидозом, но может приводить к значительному нарушению функции легких и представлять опасность для жизни. Пневмоторакс может протекать бессимптомно, но чаще сопровождается болью в груди и плече, одышкой или кровохарканьем. При небольшом скоплении воздуха, которое не увеличивается в объеме, возможно динамическое наблюдение. Стартовая терапия — установка плеврального дренажа, в некоторых случаях выполняют плевродез. Эти манипуляции проводят на фоне в/в-введения АБ. Если утечка воздуха продолжается, следует оценить необходимость видеоторакоскопической хирургии с пликацией булл, удалением апикальной и базальной плевры. Хирургическое вмешательство хорошо переносится даже при тяжелом поражении легких.

Торакотомический дренаж следует удалить как можно скорее. Ранее перенесенный пневмоторакс, в т.ч. с плевродезом, не считается противопоказанием к последующей трансплантации легкого.

4. Аллергический бронхолегочный аспергиллез. Аллергический бронхолегочный аспергиллез встречается у 5-10% пациентов с муковисцидозом. Заподозрить аспергиллез можно при ухудшении состояния пациента, нарастании синдрома бронхиальной обструкции, снижении ОФВ1 и отсутствии ответа на АБТ. У некоторых пациентов на РОГК могут появиться новые очаговые инфильтраты. Резкое повышение уровня общего сывороточного IgE (>1000 МЕ/мл) — первый признак заболевания. «Ржавая» мокрота, выделение Aspergillus из мокроты, «+» кожный тест на A. fumigatus, выявление специфических АТл IgE и IgG к A. fumigatus или наличие эозинофилов в свежем образце мокроты подтверждают диагноз. Назначение ГКС внутрь позволяет контролировать воспалительную реакцию при аспергилезе.

Пероральные противогрибковые ЛП назначают пациентам, у которых наблюдается рецидив на фоне лечения ГКС. При отсутствии эффекта от стандартной терапии дополнительно используют омализумаб, гуманизированное моноклональное АТл к IgE.

5. Инфицирование атипичными микобактериями. См. также отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Хроническое воспаление, нарушение мукоцилиарного клиренса способствуют колонизации легких комплексом Mycobacterium avium, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae и Mycobacterium kansasii. Отличить эндобронхиальную колонизацию (часто) от инвазивной инфекции (редко) сложно. На инвазивную инфекцию указывают стойкая лихорадка и новые инфильтраты или кистозные очаги в сочетании с обнаружением кислотоустойчивых бактерий в мазке мокроты. Инфицирование этими возбудителями или их распознавание становится все более распространенным среди больных муковисцидозом.

Лечение требует длительного применения нескольких противомикробных ЛП. Несмотря на клиническое улучшение, эрадикация атипичных микобактерий обычно невозможна.

6. Осложнения со стороны костей и суставов. Гипертрофическая остеоартропатия вызывает периостит в дистальных отделах длинных костей, боль в костях, отек и выпот в суставные сумки. Эффективно использование парацетамола или ибупрофена. Адекватный контроль инфекционного процесса в легких способствует улучшению состояния опорно-двигательного аппарата. Иногда возникает периодическая артропатия, не связанная с др. ревматологическими заболеваниями. Патогенез ее неизвестен, и обычно она поддается лечению НПВС. Боль в спине или переломы ребер из-за сильного кашля могут потребовать обезболивания для обеспечения клиренса ДП. Эти и др. переломы м.б. обусловлены сниженной минерализацией костей из-за нарушения всасывания витамина D, ГКС-терапии, уменьшением весовой нагрузки и воздействием др. факторов.

При муковисцидозе возможен особый фенотип поражения костной ткани, связанный с дисфункцией гена CFTR.

7. Нарушение дыхания во сне. У людей с муковисцидозом может наблюдаться большее число пробуждений во время сна, меньшая продолжительность быстрой фазы сна, ночная гипоксемия, гиперкапния и связанные с ними нейроповеденческие нарушения, особенно при распространенном поражении легких и во время обострений заболевания. Ночная гипоксемия может ускорить развитие легочной гипертензии и ПЖ-СН. Эффективность отдельных вмешательств при этом осложнении муковисцидоза систематически не оценивалась. В ряде случаев используют ночную кислородотерапию или BiPAP, особенно у пациентов с поздними стадиями заболевания легких.

8. Острая дыхательная недостаточность. ОДН редко развивается у пациентов с легким и умеренным течением заболевания и обычно становится результатом тяжелого инфекционного поражения легких. ОДН м.б. обратимой при своевременно начатой интенсивной терапии. При гиперкапнии, помимо ингаляционной терапии, постурального дренажа и в/в-введения АБ может потребоваться проведение ИВЛ. Эндотрахеальная или бронхоскопическая аспирация применяется для удаления густого секрета из ДП: эту процедуру можно повторять ежедневно. ПЖ-СН требует интенсивного лечения. По мнению ряда авторов, высокие дозы ГКС м.б. эффективны в этой ситуации. Восстановление функции дыхания часто происходит медленно.

Интенсивную в/в-АБТ и постуральный дренаж следует продолжать в течение 1-2 нед после восстановления исходного состояния пациента.

9. Хроническая дыхательная недостаточность. У пациентов с муковисцидозмом ХДН развивается после длительного ухудшения функции легких. Это осложнение может возникнуть в любом возрасте, но чаще всего оно наблюдается у взрослых пациентов. Поскольку длительное сохранение раО₂<50 мм рт.ст. способствует развитию ПЖ-СН, низкопоточная кислородотерапия эффективна для повышения артериального рО₂ до >55 мм рт.ст. Нарастание гиперкапнии может препятствовать использованию оптимального FiO₂.

У большинства пациентов наблюдается некоторое улучшение состояния после интенсивного лечения АБ и респираторной поддержки, что позволяет выписать их из стационара. Проведение низкопоточной кислородотерапии необходимо продолжить в домашних условиях, особенно во сне. Неинвазивная ИВЛ позволяет улучшить газообмен и качество жизни пациентов. Вентиляционная поддержка необходима для пациентов, ожидающих трансплантацию легких. У таких пациентов формируется cor pulmonale и легочная гипертензия, что требует специфической терапии.

Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать подавляющего вентиляцию метаболического алкалоза, который возникает в результате дефицита хлоридов при муковисцидозе и во многих случаях из-за задержки гидрокарбонатов под действием диуретиков. Хроническая боль (головная боль, боль в груди, боль в животе и боль в конечностях) часто возникает в терминальной стадии муковисцидоза и эффективно поддается лечению разумными дозами анальгетиков, включая опиоиды. Одышка уменьшается при назначении фентанила через небулайзер.

Трансплантация легких — вариант лечения на терминальной стадии заболевания легких. Критерии направления на трансплантацию продолжают изучаться и включают оценки продолжительности жизни с трансплантатом и без трансплантата на основании данных о функции легких и переносимости ФН. Выживаемость и качество жизни после трансплантации легких у пациентов с муковисцидозом лучше, чем у пациентов с др. хроническими заболеваниями легких. Возможно, это связано с более молодым возрастом реципиентов.

Расчетная пятилетняя выживаемость составляет 50%, что несколько ниже по сравнению с выживаемостью после трансплантации др. солидных органов. Из-за формирования облитерирующего бронхиолита и др. осложнений нельзя ожидать, что донорские легкие будут функционировать в течение всей жизни реципиента, и повторная трансплантация требуется все чаще. Спрос на донорские легкие превышает предложение, а листы ожидания и сроки ожидания продолжают оставаться серьезной проблемой.

10. Легочная гипертензия и легочное сердце. У пациентов с длительным течением заболевания, распространенным поражением легких и гипоксемией (раО₂<50 мм рт.ст.) часто развивается легочная гипертензия и хроническая ПЖ-СН. Часто обнаруживают признаки сопутствующей дисфункции левого ЛЖ. В этих случаях необходимо поддерживать значение артериального парциального давления кислорода на уровне более 50 мм рт. ст. При гиперкапнии используют методы неинвазивной вентиляции или ИВЛ.

Самый важный метод лечения — интенсивная терапия инфекционного процесса в легких, включая в/в-введение АБ. Дополнительно ограничивают потребление соли, используют диуретики и легочные вазодилататоры. Прогноз при СН неблагоприятный, но некоторые пациенты выживают в течение >5 лет после постановки диагноза. Продлить жизнь пациентам может трансплантация комплекса сердце-легкие (см. предыдущий раздел).

11. Лечебное питание. У 90% пациентов с муковисцидозом развивается внешнесекреторная недостаточность ПЖЖ, что приводит к нарушению пищеварения и всасывания жиров и белков. Это требует корректировки рациона питания, заместительной терапии ферментами ПЖЖ и дополнительного назначения комплекса витаминов. Для нормального роста и развития детям с муковисцидозом требуется повышенное суточное потребление калорий и ежедневный прием жирорастворимых витаминов.

- Рацион питания. Ранее на момент постановки диагноза у многих младенцев наблюдался дефицит питания. Благодаря внедрению неонатального скрининга эта ситуация изменилась, но до сих пор можно увидеть, что прибавка МТ ко 2-4-й недели жизни выходит за нижнюю границу стандартной весовой кривой.

У большинства детей с муковисцидозом потребность в калориях выше нормы из-за синдрома мальабсорбции, несмотря на заместительную терапию ферментами ПЖЖ. Важно объяснять необходимость употребления высококалорийной пищи, часто начиная с более концентрированных высококалорийных смесей на первом году жизни. Даже в этом случае большинство матерей могут успешно кормить ребенка грудным молоком. Важно обеспечить адекватную прибавку МТ в первые годы жизни ребенка, т.к. дефицит питания определяет ухудшение функции легких и затрудняет рост в дальнейшем.

Нередко взаимодействие родителей и детей во время кормления оказывается недостаточным, и вмешательства специалистов могут улучшить потребление калорий. Свободное употребление стимуляторов аппетита в раннем детстве, особенно ципрогептадина, немного облегчает набор МТ. Плохой контроль заболевания легких увеличивает метаболизм и снижает аппетит, и этот фактор следует учитывать, когда попытки улучшить набор веса не увенчались успехом.

Поддержание хорошего набора веса и ИМТ в первый год жизни приводит к лучшему долгосрочному сохранению функции легких. У людей с муковисцидозом отмечается сильная корреляция между ИМТ и ОФВ1, которая сохраняется на протяжении всей жизни. Оптимальное питание также ведет к улучшению качества жизни, психологического статуса, обеспечивает лучшие резервы, когда потеря веса происходит на фоне интермиттирующих легочных обострений.

Мальабсорбция — важный фактор дефицита питательных в-в. Поэтому необходимо обеспечивать постоянный правильный прием заместительной терапии ферментами ПЖЖ в каждый прием пищи. Для стимуляции аппетита, если ципрогептадин неэффективен, используют мегестрол, оксандролон, дронабинол, антидепрессанты, такие как миртазапин, и даже гормон роста. Необходимо исключить СД, связанный с муковисцидозом.

При отсутствии стабилизации веса или прибавок МТ применяют метод ночного кормления через назогастральный или гастростомический зонд. К такому варианту чаще всего прибегают у младенцев и подростков, т.к. эти две возрастные группы испытывают максимальные трудности с набором веса из-за высоких физиологических потребностей.

12. Заместительная терапия ферментам поджелудочной железы. Заместительная терапия ферментами ПЖЖ во время приемов пищи снижает, но не полностью корректирует потери жира и азота с калом. Современные ЛП — капсулы, содержащие кишечнорастворимые микрогранулы ферментов. Для детей, не умеющих глотать ЛС, капсулу вскрывают и смешивают гранулы с небольшим количеством яблочного пюре. Выпускаются дозировки от 3 до 40 000 ME липазы в одной капсуле.

Назначение слишком больших доз связано с развитием фиброзирующей колонопатии и стриктурами толстой кишки, поэтому в большинстве случаев рекомендуется, чтобы дозировка ферментов не превышала 2500 ЕД липазы/кг в один прием пищи. При перекусах также следует принимать ферменты. Некоторым пациентам требуется терапия ингибиторами протонной помпы для коррекции кислого значения pH в ДПК, что связано с отсутствием экзокринной секреции ПЖЖ. Нейтрализация pH в ДПК позволяет добиться максимального эффекта при приеме ферментов ПЖЖ с кишечнорастворимым покрытием.

13. Витаминные и минеральные добавки. Поскольку недостаточность ПЖЖ приводит к нарушению всасывания жирорастворимых витаминов (A, D, Е, К), рекомендуется ежедневно принимать витаминные добавки. Для больных муковисцидозом выпускают ЛП, содержащие все четыре витамина. Несмотря на прием добавок, у пациентов с муковисцидозом распространен дефицит витамина D, и его следует лечить холекальциферолом (витамин D3), а не эргокальциферолом (витамин D2) в дозе 1000 ЕД/кг в неделю. В младенческом возрасте также необходим дополнительный прием соли, начиная с момента постановки диагноза.

з) Лечение кишечных осложнений:

1. Мекониальный илеус. При подозрении на мекониальный илеус клизмы с диатризоатом (гастрографином) позволяют подтвердить диагноз, вывести меконий и устранить непроходимость. При отсутствии эффекта требуется оперативное вмешательство. У детей с мекониальным илеусом выше риск выраженной недостаточности внешнесекреторной функции ПЖЖ с нарушением питания и развития синдрома дистальной интестинальной обструкции в более взрослом возрасте. Если не установлена др. причина мекониального илеуса, следует предполагать, что у ребенка муковисцидоз.

2. Синдром дистальной интестинальной обструкции и другие проблемы кишечника. Несмотря на заместительную терапию ферментами ПЖЖ, у некоторых пациентов накапливаются каловые массы в терминальном отделе подвздошной кишки и в слепой кишке. Это может привести к частичной или полной обструкции кишечника. При периодических симптомах заместительную терапию ферментами ПЖЖ следует продолжить или даже увеличить, а также назначить ЛП, повышающие содержание воды в кале, напр. полиэтиленгликоль.

При отсутствии эффекта можно использовать промывание кишечника большим объемом сбалансированного солевого р-ра, содержащего полиэтиленгликрль, который пациент получает внутрь или при помощи назогастрального зонда. При полной непроходимости может помочь клизма с диатризоатом в сочетании с в/в-введением большого количества жидкости.

3. Пролапс прямой кишки. См. также отдельную статью на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Пролапс (выпадение) прямой кишки при муковисцидозе встречается редко, чаще наблюдается у младенцев, реже — у детей старшего возраста. Стеаторея, недостаточность питания и спастический кашель — причины выпадения прямой кишки в прошлом, когда диагноз муковисцидоза не ставился. Обычно родители самостоятельно могут вправить выпавшую кишку, когда ребенок находится в коленно-локтевом положении. В ряде случаев может потребоваться седация.

Для того чтобы предотвратить немедленный рецидив выпадения кишки, ягодицы необходимо плотно сомкнуть и временно забинтовать. Адекватная заместительная терапия ферментами ПЖЖ, слабительные и контроль легочной инфекции приводят к купированию проблемы. Иногда пролапс прямой кишки может рецидивировать, и в этих случаях требуется проведение склеротерапии или хирургического вмешательства.

4. Поражение печени и желчных путей. Назначение урсдезоксихолевой кислоты при нарушениях функции печени, связанных с билиарным циррозом, приводит к улучшению течения заболевания. Однако способность желчных кислот предотвращать прогрессирование цирроза печени не доказана. Портальная гипертензия с варикозным расширением вен пищевода, гиперспленизмом или асцитом встречается у <8% детей с муковисцидозом.

Механическая желтуха у новорожденных с муковисцидозом не требует специфического лечения. Терминальная стадия цирроза печени — показание к трансплантации органа.

5. Панкреатит. Рецидивирующий панкреатит наблюдается у пациентов с сохранной функцией ПЖЖ и может привести к развитию экзокринной недостаточности. Пациентов можно лечить с помощью панкреатических ферментов и диеты с низким содержанием жиров (при хорошем нутритивном статусе) для «отдыха» ПЖЖ. Дальнейшее лечение этого нарушения рассмотрено в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.

6. Гипергликемия и сахарный диабет, связанные с муковисцидозом. Гипергликемия чаще развивается после первого десятилетия жизни. Около 20% молодых людей получают лечение по поводу гипергликемии, хотя заболеваемость СД, связанным с муковисцидозом, у взрослых может достигать 50%. Кетоацидоз развивается редко. В патогенезе гипергликемии важную роль играет нарушение секреции инсулина и инсулинорезистентность. Ежегодно пациентам >10 лет, а в некоторых случаях и раньше, проводят стандартный двухчасовой тест на толерантность к глюкозе. Нарушение толерантности к глюкозе при отсутствии глюкозурии не требует лечения. Если при этом у пациента отмечается нарушение питания и тяжелый процесс в легких, следует назначить инсулин.

Выраженная гипергликемия способствует инфицированию ДП Р. aeruginosa и В. cepacia, что может отрицательно влиять на функцию легких, особенно у женщин. Тщательный контроль уровня глюкозы в крови — важная цель в ведении больных муковисцидозом. При длительном течении СД у больных муковисцидозом возможны сосудистые осложнения. Это считается дополнительным основанием для постоянного контроля уровня глюкозы в крови.

и) Другие осложнения:

1. Полипы в полости носа. Полипы в полости носа встречаются у 15-20% пациентов с муковисцидозом, чаще всего на втором десятилетии жизни. Некоторое улучшение пациенты отмечают при использовании местных ГКС и деконгестантов. При полной обтурации носовых ходов, которая сопровождается постоянной ринореей и расширением переносицы, показано хирургическое удаление полипов. Полипы могут рецидивировать сразу после удаления или вновь возникнуть после бессимптомного перерыва в течение нескольких месяцев или лет. У взрослых пациентов полипы по необъяснимым причинам перестают появляться.

2. Риносинусит. Рентгенологическое затенение придаточных пазух носа всегда наблюдается при муковисцидозе и не считается показанием к вмешательству. Острый и хронический синуситы лечат консервативно с помощью АБ на основании чувствительности выделенных из аспирата микроорганизмов. Использование методов эндоскопической хирургии придаточных пазух носа м.б. показано пациентам с муковисцидозом.

3. Дефицит электролитов. Потери солей с потом м.б. значительными, особенно в жарком засушливом климате. Дети должны получать достаточно соли в жаркую погоду. Новорожденным и детям, живущим в жарком климате, часто назначают солевые добавки. Гипохлоремический алкалоз следует заподозрить у пациента, который плохо себя чувствует в жаркую погоду, и при симптомах гастроэнтерита. В таких случаях незамедлительно следует восстановить водно-электролитный баланс.

4. Хирургическое лечение. Пациенты с хорошим или отличным легочным статусом могут удовлетворительно переносить общую анестезию без дополнительных вмешательств перед процедурой. При среднетяжелом и тяжелом течении заболевания предварительно за 1-2 нед до операции проводят курс интенсивной АБТ. Если такой подход невозможен, показана немедленная в/в-АБТ, как только становится известно, что требуется обширное хирургическое вмешательство. Общая анестезия может дать возможность выполнить бронхоскопию для оценки проходимости ДП и получения качественных материалов для посева. Это следует учитывать у любого ребенка с муковисцидозом, которому предстоит операция.

После обширного хирургического вмешательства важно стимулировать кашель и в течение 24 ч возобновить лечение для клиренса ДП.

к) Прогноз. Муковисцидоз остается ограничивающим продолжительность жизни заболеванием, но в последнее время выживаемость пациентов увеличилась (рис. 12). Большинство детей остаются относительно здоровыми в подростковом или взрослом возрасте. Медленное прогрессирование заболевания легких в конечном итоге приводит к инвалидности. Данные из таблиц смертности показывают, что медиана совокупной выживаемости составляет >40 лет. Ожидаемая продолжительность жизни у детей младшего возраста намного превышает эти показатели. Исходы зависят от класса мутации гена CFTR, генов-модификаторов, воздействия биологических и хим. факторов, тактики лечения заболевания и социально-экономического статуса.

У детей с муковисцидозом не следует ограничивать активность. Многие дети поступают в колледж и оканчивают его. Большинство взрослых с муковисцидозом находят удовлетворительную работу, и все больше таких пациентов вступают в брак. Перевод из педиатрических центров во взрослые клиники к 21-му году жизни — важная задача. Она требует продуманного, поддерживающего подхода с участием педиатров и специалистов по внутренним болезням.

По мере увеличения продолжительности жизни пациентов с муковисцидозом появились новые психосоциальные аспекты, включая вопросы самостоятельности и независимости, самолечения, отношения со сверстниками, сексуальности, репродуктивной функции, злоупотребления ПАВ, планирования образования и профессиональной подготовки, расходов на мед. обслуживание и др. финансовых трудностей, а также беспокойства по поводу здоровья и своего будущего. Тревога и депрессия при муковисцидозе достаточно распространены, как и при любом др. хроническом заболевании, и влияют на качество жизни и самоконтроль болезни. Многие из этих проблем лучше всего решать заранее, до развития психосоциальной дисфункции.

При соответствующей мед. и психологической поддержке дети и подростки с муковисцидозом хорошо себя чувствуют. Достижение самостоятельной и продуктивной взрослой жизни — реальная достижимая цель для многих пациентов.

- Также рекомендуем "Первичная цилиарная дискинезия (синдром неподвижных ресничек, синдром Картагенера) у ребенка - кратко с точки зрения педиатрии"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 21.05.2024