а) Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор. Легочный альвеолярный протеиноз — это редкий синдром, характеризующийся накоплением сурфактанта в альвеолах и в просвете терминальных бронхов, что приводит к прогрессирующей ДН. Он может возникнуть в результате нарушения образования/клиренса сурфактанта. При гистологическом исследовании в альвеолах находят зернистое эозинофильное в-во, которое окрашивается йодноватой кислотой и реактивом Шиффа (Schiff Hugo (Ugo)) и остается устойчивым к действию амилазы.
Это в-во содержит большое количество белков и липидов сурфактанта, а основным механизмом его накопления является нарушение катаболизма альвеолярными макрофагами. Легочный альвеолярный протеиноз разделяют на первичный из-за нарушений передачи сигналов ГМ-КСФ или вторичный при ряде заболеваний, приводящих к уменьшению коли-чества/ухудшению функции альвеолярных макрофагов (табл. 2).
Фульминантная, обычно летальная форма легочного альвеолярного протеиноза, манифестирующая вскоре после рождения, получила название врожденного альвеолярного протеиноза, но поскольку это заболевание вызвано нарушением метаболизма/дисфункцией сурфактанта в альвеолярных клетках II типа, заболевание включено в отдельную статью на сайте «Наследственные нарушения метаболизма сурфактанта» - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше.
б) Этиология и патофизиология:
1. Первичный альвеолярный протеиноз. Нарушение передачи сигналов ГМ-КСФ, приводящее к нарушению созревания альвеолярных макрофагов, является основной причиной первичного легочного альвеолярного протеиноза у детей и взрослых. Большинство случаев первичного заболевания у детей старшего возраста и взрослых опосредованы нейтрализующими ауто-АТл против ГМ-КСФ, которые можно обнаружить в сыворотке крови и жидкости бронхоальвеолярного лаважа. Эти ауто-АТл блокируют связывание ГМ-КСФ с его рецепторами, тем самым ингибируя созревание и функцию альвеолярных макрофагов, а также уменьшая клиренс сурфактанта.
Мутации в генах, кодирующих субъединицы α- и β-рецептора ГМ-КСФ (CSF2RA, CSFR2B) у детей с первичным альвеолярным протеинозом, являются генетической основой некоторых случаев первичного легочного альвеолярного протеиноза.
2. Вторичный альвеолярный протеиноз. Альвеолярный протеиноз у детей, в т.ч. младенцев, м.б. обусловлен лизинурической непереносимостью белка — редким АуР-заболеванием, вызванным мутациями в гене SLC7A7, нарушающими транспорт «+» заряженных аминокислот. У этих детей обычно наблюдается рвота, гипераммониемия, задержка физического развития и поражение легких, которое может привести к летальному исходу. При лизинурической непереносимости белка продемонстрировано нарушение функции макрофагов, а случай рецидива заболевания после трансплантации легкого подтверждает первичную роль дисфункции альвеолярных макрофагов в патогенезе легочного альвеолярного протеиноза.
Его наличие также является основным признаком заболевания у пациентов с биаллельными мутациями в гене, кодирующем MARS, и полиорганным фенотипом, который также включает поражение печени и распространен среди жителей острова Реюньон. Механизм легочного альвеолярного протеиноза у пациентов с мутациями MARS не известен. Гетерозиготные мутации в гене, кодирующем фактор транскрипции GATA2, также связаны с фенотипом, включающим легочный альвеолярный протеиноз, иммунодефицит. Механизм легочного альвеолярного протеиноза у пациентов с такими мутациями, вероятно, связан с важной ролью GATA2 в созревании альвеолярных макрофагов. При некоторых подтипах болезни Ниманна-Пика (Niemann, Pick) также может наблюдаться легочный альвеолярный протеиноз.
Вторичный альвеолярный протеиноз может развиться на фоне инфекции, особенно у ИКП. Однако, поскольку легочный альвеолярный протеиноз наблюдали в эксперименте у мышей с тяжелым иммунодефицитом, выращенных в безмикробной среде, неясно, является ли этот фенотип результатом вторичной инфекции/проявлением иммунодефицита. Воздействие пыли, кремнезема, хим. в-в и ЛП, используемых для XT, а также гематологические нарушения (особенно миелодиспластический синдром) и ЗНО могут способствовать развитию вторичного альвеолярного протеиноза.
в) Клинические проявления. Для легочного альвеолярного протеиноза у детей в начальном периоде характерны одышка, кашель, утомляемость, потеря МТ, боль в груди и кровохарканье. На более поздних стадиях появляется цианоз и деформация пальцев по типу «барабанных палочек». Изменения легочной функции включают снижение диффузионной способности по монооксиду углерода, рестриктивные нарушения и выраженную гипоксемию и/или хронический респираторный ацидоз при анализе газов артериальной крови. Альвеолярный протеиноз у младенцев и детей встречается редко, и мальчики болеют в 3 раза чаще, чем девочки.
г) Диагностика. Патоморфологическое исследование биоптатов легкого в настоящее время остается «золотым стандартом» диагностики легочного альвеолярного протеиноза, хотя это, вероятно, изменится по мере появления молекулярных тестов. При иммуногистохимическом окрашивании находят белки сурфактанта А, В и D в большом количестве. Реакция латекс-агглютинации на АТл против ГМ-КСФ в жидкости бронхоальвеолярного лаважа/крови очень чувствительна и специфична для аутоиммунных форм альвеолярного протеиноза. Повышение уровня ГМ-КСФ в периферической крови указывает на дефект его рецептора и необходимость проведения генетического исследования.
Исследование компонентов сурфактанта в мокроте/бронхоальвеолярном лаваже используют в диагностике заболевания у взрослых, но эти методы не прошли проверку у детей. Изучение периферической крови и/или костного мозга для выявления клональной стимуляции предшественников моноцитов-макрофагов, экспрессии рецептора и лиганда ГМ-КСФ, а также оценки связывания и передачи сигналов ГМ-КСФ проводятся только в рамках протоколов научных исследований.
д) Лечение. Естественное течение первичного легочного альвеолярного протеиноза вариабельно, что затрудняет определение прогноза и принятие решений о лечении в конкретном случае. Бронхоальвеолярный (тотальный) лаваж приводит к длительной ремиссии первичного легочного альвеолярного у взрослых и может использоваться для лечения детей (рис. ниже). У детей раннего возраста с протеинозом вероятность участия генетических механизмов в развитии заболевания выше, что ограничивает использование бронхоальвеолярного лаважа.
Тяжелый легочный альвеолярный протеиноз у пятилетнего мальчика до проведения терапевтического лаважа легких (А, В): А — на рентгенограмме органов грудной клетки видны диффузные альвеолоинтерстициальные инфильтраты; В — на компьютерной томографии видны большие области затенения воздушного пространства и симптом «булыжной мостовой». Тот же пациент после 12 терапевтических лаважей легких (C, D): C — на рентгенограмме органов грудной клетки видно уменьшение альвеолоинтерстициальных инфильтратов; D — на компьютерной томографии виден регресс затенений воздушного пространства с остаточной мелкоточечной структурой.
В некоторых случаях он может служить временной мерой и приносить пользу пациентам с аутоиммунной/вторичной формой заболевания. П/к или ингаляционное введение рекомбинантного ГМ-КСФ позволяет улучшить легочную функцию у некоторых взрослых пациентов с поздним дебютом легочного альвеолярного протеиноза. Роль лечения экзогенным ГМ-КСФ у детей не была подробно изучена, хотя описаны случаи успешного его использования у подростков с аутоиммунной формой протеиноза.
Поскольку дети с дефектами рецепторов ГМ-КСФ обычно имеют высокие его уровни в сыворотке крови, экзогенный ГМ-КСФ вряд ли будет эффективен, хотя в случаях сохранения чувствительности рецептора возможен некоторый ответ на введение ЛП. Поскольку первичный дефект при легочном альвеолярном протеинозе находится в альвеолярных макрофагах — клетках, происходящих из костного мозга, — трансплантация легкого не позволяет вылечить первичную форму заболевания.
