Легочное кровотечение в зависимости от площади поражения и локализации можно охарактеризовать как очаговое или диффузное. Подробный обзор легочных кровотечений содержится в отдельной статье на сайте - просим Вас пользоваться формой поиска по сайту выше. Диагноз «гемосидероз легких» правомочен у пациентов с диффузным альвеолярным кровотечением.
Кровоизлияние при диффузном альвеолярном кровотечении возникает в результате повреждения сосудов микроциркуляторного русла легких и м.б. продолжительным и незаметным из-за низкого давления в МКК.
Гемосидероз легких классически характеризуется триадой, состоящей из ЖДА, кровохарканья и рентгенологических признаков альвеолярной инфильтрации. Тем не менее у многих пациентов, особенно молодого возраста, возможно атипичное течение, что требует особого внимания. Гемосидероз легких м.б. самостоятельной патологией, но чаще встречается в структуре др. заболеваний.
Установить точную этиологию кровотечения удается не всегда. Диагноз идиопатического гемосидероза легких ставят в том случае, когда в результате обследования не удалось обнаружить др. причину кровотечения.
а) Этиология. В основе классификации легочного гемосидероза лежит наличие или отсутствие легочного капиллярита — патологического процесса, который характеризуется воспалением и нарушением клеточной структуры альвеолярного интерстиция и капиллярного русла. Легочный капиллярит может сопровождать разл. заболевания, но его наличие, по-видимому, является важным негативным прогностическим фактором при диффузном альвеолярном кровотечении и может указывать на системный васкулит или коллагеноз.
Легочный капиллярит характерен для СКВ, лекарственного капиллярита, гранулематоза с полиангиитом (ранее — гранулематоз Вегенера), синдрома Гудпасчера и пурпуры Шенляйна-Геноха. Обнаружение диффузного альвеолярного кровотечения у пациентов с гранулематозом Вегенера и микроскопическим полиангиитом часто связано с патоморфологическими признаками легочного капиллярита.
У пациентов с синдромом Гудпасчера или СКВ описаны случаи диффузного альвеолярного кровотечения как с сопутствующим капилляритом, так и без капиллярита. При системных аутоиммунных и воспалительных заболеваниях повышен риск диффузного альвеолярного кровотечения с легочным капилляритом. Ряд ЛС может вызывать легочный капиллярит, но механизмы клеточного повреждения в этих случаях еще не определены.
Заболевания с диффузным альвеолярным кровотечением, при которых патоморфологические признаки нарушения структуры капиллярной сети отсутствуют, подразделяются на кардиальные (легочная гипертензия, митральный стеноз) и некардиальные (иммунодефицит, синдром Хайнера, коагулопатии, идиопатический гемосидероз легких). В табл. 1 представлен краткий обзор и классификация заболеваний, которые могут манифестировать рецидивирующими или хроническими легочными кровотечениями.
б) Эпидемиология. Заболевания, при которых наблюдается диффузное альвеолярное кровотечение, значительно различаются по степени тяжести, а также по сопутствующей симптоматике и лабораторным показателям. Из-за того что диагноз м.б. поставлен очень поздно, нет точных сведений о распространенности заболеваний. Точно так же распространенность идиопатического гемосидероза легких в значительной степени не известна.
Современные методы диагностики с использованием иммунологических и специфические серологических тестов значительно улучшили распознавание иммуноопосредованных заболеваний. Установленная на основании ретроспективного анализа распространенность заболевания в Швеции и Японии составляет 0,24-1,23:1 000 000. Дети и подростки составляют 30% всех пациентов. Соотношение М:Ж составляет 1:1 в группе детей, а в юношеском возрасте незначительно преобладают мужчины.
в) Патоморфология. При легочном капиллярите основные гист. признаки включают: (1) фибриновые тромбы с окклюзией капилляров, (2) фибриновые тромбы, адгезированные к межальвеолярным перегородкам, (3) фибриноидный некроз стенок капилляров и (4) эритроциты и гемосидерин в интерстиции. Для диффузного альвеолярного кровотечения без развития легочного капиллярита характерны неспецифические изменения: гипертрофия мышечной стенки сосудов (легочная гипертензия), отек ткани (митральный стеноз) или тромбоз сосудов (тромбоз сосудов с инфарктом).
Обнаружение крови в ДП или альвеолах свидетельствует о недавнем кровотечении. При рецидивирующих кровотечениях легочная ткань становится коричневой из-за отложения гемосидерина. Нагруженные гемосидерином макрофаги обнаруживают после кровотечения как в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, так и в биоптатах легочной ткани. Альвеолярным макрофагам требуется 48-72 ч, чтобы преобразовать железо из эритроцитов в гемосидерин. В эксперименте у мышей нагруженные гемосидерином макрофаги появляются через 3 дня после эпизода легочного кровотечения и достигают максимума в течение 7-10 дней.
Нагруженные гемосидерином макрофаги обнаруживают после кровотечения в течение нескольких недель или даже месяцев. Кроме того, у пациентов можно обнаружить утолщение альвеолярных перегородок, гиперплазию бокаловидных клеток и гипертрофию пневмоцитов II типа. При хроническом заболевании возможно формирование фиброза.
г) Патофизиология:
1. Диффузное альвеолярное кровотечение с легочным капилляритом. Гранулематоз с полиангиитом — хорошо известная причина диффузного альвеолярного кровотечения у детей. Это заболевание характеризуется образованием некротических гранулем (с полостями или без полостей) в ВДП и НДП, а также некротическим гломерулонефритом и васкулитом мелких сосудов. Диагностическим признаком гранулематоза у детей м.б. поражение ВДП, включая подсвязочный стеноз.
Наличие антинейтрофильных цитоплазматических АТл (ANCA) помогает при диагностике и лечении заболевания, но эти неспецифические лабораторные признаки возможны и при др. ANCA-«+» васкулитах, таких как микроскопический полиангиит и синдром Чардж-Стросса. При васкулитах мелких сосудов ANCA вызывают воспалительную реакцию, которая приводит к микрососудистому повреждению. АТл к протеиназе-3 (cANCA) классически связаны с гранулематозом с полиангиитом, тогда как АТл к миелопероксидазе (pANCA) обычно обнаруживаются у пациентов с микроскопическим полиангиитом.
У пациентов с микроскопическим полиангиитом (ранее — микроскопический вариант узелкового полиартериита) развивается системный некротический васкулит с преимущественным поражением мелких сосудов (венулы, артериолы, капилляры), но без образования некротических гранулем. Этот диагноз можно исключить при обнаружении отложений иммунных комплексов, позволяющих дифференцировать микроскопический полиангиит от др. заболеваний (пурпура Шенляйна-Геноха, криоглобулинемический васкулит).
Синдром Гудпасчера — это заболевание, опосредованное иммунными комплексами, при котором АТл к базальной мембране клубочков связываются с базальной мембраной почечных клубочков и альвеол. АТл к базальной мембране клубочков прикрепляются к коллагену IV типа, содержащемуся в эндотелии сосудов. На альвеолярном уровне IgG, IgM и комплемент откладываются в альвеолярных перегородках. Электронная микроскопия выявляет повреждение базальных мембран и нарушение целостности сосудов, что позволяет крови выходить в альвеолярные пространства.
При СКВ альвеолярное кровотечение обычно не встречается. Если заболевание осложняется кровотечением, то оно часто оказывается тяжелым и прогностически неблагоприятным, летальность в этом случае >50%. Патоморфологические признаки васкулита могут отсутствовать. Некоторые иммунофлуоресцентные исследования выявили отложения IgG и С3 в альвеолярных перегородках. Однако четкой взаимосвязи между образованием иммунных комплексов и альвеолярным кровотечением не установлено.
При пурпуре Шенляйна-Геноха легочное кровотечение — редкое, но хорошо известное осложнение. Патоморфологические изменения включают трансмуральную нейтрофильную инфильтрацию мелких сосудов, воспаление альвеолярных перегородок и в/альвеолярные кровоизлияния. Причиной кровотечения является васкулит.
При поражении сосудов легких и почек преобладают проявления легочной и почечной недостаточности. К ним относятся вышеупомянутый гранулематоз с полиангиитом, синдром Гудпасчера, СКВ и микроскопический полиангиит. Поскольку пурпура Шенляйна-Геноха также может сопровождаться поражением почек, ее было предложено включить в перечень легочно-почечных синдромов.
2. Диффузное альвеолярное кровотечение, не связанное с легочным капилляритом. Период новорожденности у недоношенного ребенка может осложниться легочным кровотечением, т.к. незрелые альвеолы и микроциркуляторное русло особенно уязвимы при воспалении, инфекции, ИВЛ, баротравме, оксидативном стрессе. Легочное кровотечение может оставаться незамеченным, если объем крови мал и не достигает проксимальных отделов ДП. Рентгенологические данные при легочном кровотечении м.б. ошибочно расценены как ухудшение РДС, отека или инфекции.
Гемосидероз легких в сочетании с гиперчувствительностью к коровьему молоку впервые описал Хайнер в 1962 г. Это состояние характеризуется разл. симптомами непереносимости молока, включая видимую или скрытую кровь в кале, рвоту, задержку физического развития, признаки гастроэзофагеального рефлюкса и/или патологию ВДП. Наряду с повышением уровня IgE, эозинофилией периферической крови, отмечаются отложения IgG, IgA и С3 в альвеолах.
Взаимосвязь гиперчувствительности к белкам коровьего молока с легочным кровотечением остается спорной. В исследованиях было показано, что рецидивы ЖДА прекращались, если из рациона младенцев исключали коровье молоко, и рецидивы легочных симптомов и анемия возобновлялись при повторном введении в пищу коровьего молока. В то же время у многих пациентов с преципитинами к белкам коровьего молока не было симптомов гемосидероза, а пациенты с гемосидерозом не всегда имели преципитины к белкам молока. Возможно, взаимосвязь между гиперчувствительностью к белкам коровьего молока и легочными кровотечениями является совпадением, а не причиной и следствием.
Есть сведения о предполагаемой взаимосвязи между целиакией и диффузным альвеолярным кровотечением, т.к. после перевода пациента на безглютеновую диету наблюдалось исчезновение не только кишечных, но и легочных симптомов с улучшением рентгенологической картины в легких. Обследование на целиакию целесообразно проводить у пациентов с легочным кровотечением и соответствующей желудочно-кишечной симптоматикой.
Сердечно-сосудистая, лимфатическая или гематологическая патология м.б. причиной диффузного альвеолярного кровотечения. При трансплантации органов диффузное альвеолярное кровотечение проявляется как реакция «трансплантат против хозяина». В редких случаях альвеолярное кровотечение м.б. вызвано преднамеренной травмой. Относительно редко диффузное альвеолярное кровотечение встречается в педиатрической практике, причем этиопатогенез кровотечений значительно различается.
Идиопатический гемосидероз легких является диагнозом исключения и ставится только тогда, когда есть доказательства хронического или рецидивирующего диффузного альвеолярного кровотечения, а всестороннее обследование пациента не выявило первичной или вторичной причины его возникновения. В этих случаях должно отсутствовать системное поражение и симптомы поражения почек, а в биоптатах не должно быть никаких признаков гранулематозного заболевания, васкулита, инфекции, инфаркта, отложения иммунных комплексов или ЗНО. У некоторых пациентов с предварительным диагнозом идиопатического гемосидероза легких позже диагностируют синдром Гудпасчера, СКВ или микроскопический полиангиит.
Так, не всегда истинная причина идиопатического гемосидероза легких распознается.
д) Клинические проявления. Клинические проявления гемосидероза легких разнообразны. В большинстве случаев у пациентов наблюдают кровохарканье и одышку с сопутствующей гипоксемией и признаками альвеолярной инфильтрации на РОГК. Диагностика м.б. проблематичной, поскольку маленькие дети часто не могут эффективно откашливаться и у них не будет явного кровохарканья. Поскольку наличие крови в легких вызывает раздражение слизистой и воспалительную реакцию, то после эпизода кровотечения у пациента могут появиться признаки бронхообструкции ДП, кашель, одышка и нарушения газообмена, отек, гиперсекреция. Эта симптоматика может привести к ошибочной диагностике БА или бронхиолита.
Отсутствие легочной симптоматики не исключает диагноз диффузного альвеолярного кровотечения. Задержка развития, бедность, слабость и иктеричность м.б. неспецифическими признаками диффузного альвеолярного кровотечения у детей раннего возраста. Первичные симптомы или жалобы могут отражать основное или сопутствующее заболевание. Проявления крайне разнообразны — от отсутствия симптомов до шока или внезапной смерти. Кровотечение иногда можно распознать только по наличию инфильтратов на РОГК. Однако следует отметить, что отсутствие инфильтратов не исключает продолжающийся геморрагический процесс.
При объективном обследовании обращает на себя внимание бледность с тахикардией и тахипноэ, втяжение податливых мест ГК, укорочение перкуторного звука над участками инфильтрации, сухие и влажные хрипы. При обострении у детей отмечают лихорадку. При массивном кровохарканье возможен шок с ДН.
е) Лабораторные показатели и диагностика. Легочное кровотечение приводит к микроцитарной гипохромной анемии. При хроническом заболевании наблюдается ↓ уровня сывороточного железа, ↓ или нормальные значения общей железосвязывающей способности сыворотки и нормальный или повышенный уровень ферритина. Повышение СОЭ — неспецифический признак. Количество ретикулоцитов часто увеличено. При легочном капиллярите изменения в гемограмме более выражены. Анемия при идиопатическом гемосидерозе легких м.б. похожа на гемолитическую анемию. Повышение уровня билирубина в плазме крови вызвано абсорбцией и распадом Hb в альвеолах. При недавнем кровотечении гематологические проявления могут отсутствовать.
Число лейкоцитов и лейкоцитарная формула позволяют найти признаки инфекции и аллергии. При анализе мазка периферической крови и прямой пробы Кумбса иногда обнаруживают характерные для васкулита изменения. Положительный анализ кала на скрытую кровь может свидетельствовать о сопутствующем желудочно-кишечном заболевании, но также может отражать наличие проглоченной крови. Следует проверить функцию почек и печени. Для выявления легочно-почечного синдрома необходимо выполнить ОАМ. Также рекомендовано выполнить коагулограмму, количественное определение Ig (включая IgE) и комплемента. У пациента необходимо исключить болезнь Виллебранда.
Анализы на ANCA (cANCA, pANCA), антинуклеарные АТл, двухцепочечную ДНК, рилизинг-фактор, антифосфолипидные АТл и АТл к БМК позволяют оценить наличие ряда иммуноопосредованных процессов, которые могут сопровождаться легочным капилляритом.
Цитологическое исследование мокроты или бронхиального секрета позволяет выявить кровь или нагруженные гемосидерином макрофаги, что служит подтверждением диагноза. В содержимом желудка также м.б. обнаружены нагруженные гемосидерином макрофаги. Участки активного кровотечения можно выявить при фибробронхоскопии, лаважную жидкость отправляют на гист. исследование и посев. Возможности фибробронхоскопии ограниченны, если в ДП содержится большое количество крови или сгустков. Кровотечение может усилиться из-за окклюзии ДП бронхоскопом и введения жидкости. При ДН из-за возможности более эффективной вентиляции лучше использовать ригидную бронхоскопию.
При РОГК обнаруживают признаки острого или хронического бронхолегочного заболевания. Во время острого кровотечения часто наблюдается повышенная воздушность легочной ткани. Инфильтраты обычно расположены симметрично в средних и нижних отделах легких. Наблюдаются ателектазы и Т интерстициального рисунка легких. КТ позволяет выявить субклиническое течение заболевания и сопутствующую патологию. Наличие шума в сердце и кардиомегалии указывает на необходимость полного кардиологического обследования, включая ЭКГ и ЭхоКГ.
Обструктивные нарушения ФВД характерны для острого периода заболевания. При хроническом заболевании, как правило, преобладает фиброз, что приводит к рестриктивным нарушениям. У пациентов может Ф сатурация кислородом. При оценке объема легких обнаруживаются воздушные «ловушки» (в остром периоде) и снижение общей емкости легких (в хроническом состоянии). Диффузионная способность по монооксиду углерода м.б. низкой или нормальной в хронической фазе, но при остром кровотечении, как правило, повышена, т.к. оксид углерода связывается с Hb в экстравазате эритроцитов.
Биопсия легкого необходима, если не установлена причина диффузного альвеолярного кровотечения и нет признаков внелегочного заболевания, циркулирующих АТл к базальной мембране клубочков. При хирургическом вмешательстве следует исследовать биоптат пораженного участка на предмет отложений иммунных комплексов и гранулем в легочной ткани.
Если у пациента есть типичная диффузная инфильтрация легких на РОГК, анемия, идиопатический гемосидероз легких в бронхоальвеолярном лаваже, мокроте или желудочном аспирате и нет системного заболевания и серологических маркеров иммуноопосредованного нарушения, биопсию можно не проводить. Однако у ряда пациентов, соответствующих этим критериям, при биопсии выявляют легочный капиллярит. Так, биопсия легкого рекомендуется любому ребенку с диффузным альвеолярным кровотечением неясной этиологии.
ж) Лечение. При остром легочном кровотечении может потребоваться поддерживающая терапия, включая в/в инфузионную терапию, ИВЛ, кислородотерапию и переливание препаратов крови. Хирургическая или медикаментозная терапия должна быть направлена на любое поддающееся излечению заболевание. При идиопатическом гемосидерозе легких системные ГКС часто используются в качестве лечения первой линии, и ожидается, что они будут особенно полезны при иммуноопосредованном заболевании. ГКС купируют воспаление, связанное с кровотечением, и, следовательно, они могут замедлить прогрессирование фиброза легких.
Доза ЛП зависит от первичного диагноза, возраста, сопутствующих заболеваний и др. факторов. Рекомендуется клинико-фармакологическая корреляция. Метилпреднизолон назначают в дозе 2-4 мг/кг в сутки, Q6H или преднизон 0,5-1 мг/кг в сутки с постепенным уменьшением дозы (через день) после исчезновения острых симптомов. Также эффективна пульс-терапия ГКС; метилпреднизолон можно вводить в дозе 10-30 мг/кг (максРД 1 г) в течение 1 ч 3 дня подряд и повторять еженедельно или ежемесячно. Раннее лечение ГКС Ф частоту кровотечений. Терапия ГКС связана с улучшением выживаемости; доза м.б. снижена при ремиссии заболевания или поддерживаться длительно.
Различные иммуносупрессанты, позволяющие избежать назначения ГКС, в т.ч. циклофосфамид («Цитоксан»), азатиоприн, гидроксихлорохин, метотрексат, ритуксимаб, 6-меркаптопурин и в/в Ig, успешно использовались в отдельных случаях в качестве дополнительной терапии у пациентов с тяжелым, хроническим, непрерывно рецидивирующим кровотечением. Поддерживающая терапия 6-меркаптрпуринрм иногда позволяет достичь длительной ремиссии.
Плазмаферез — распространенный метод лечения при обнаружении АТл к базальной мембране клубочков. В/в Ig используются при заболеваниях, опосредованных иммунными комплексами.
Детям в самом тяжелом состоянии могут потребоваться дополнительные меры по поддержанию жизни; ЭКМО в сочетании с иммуносупрессией была эффективна при восстановлении после тяжелого кровотечения с гипоксемической ДН при p-ANCA-«+» микроскопическом полиангиите. При неонатальном и младенческом легочном кровотечении описано клиническое улучшение газов крови и потребности в вентиляции на фоне в/легочного введения экзогенного сурфактанта.
Следует знать потенциальные побочные эффекты этих фармакологических и терапевтических вмешательств и наблюдать за пациентами для своевременной диагностики осложнений, связанных с негативным действием ЛП. Синдром Кушинга — хорошо известное осложнение длительной терапии ГКС. Также описаны случаи тромбоцитопении при лечении низкими дозами циклофосфамида. ИКП находятся в группе риска развития оппортунистической инфекции; описана инфекция Legionella pneumonia у пациента, выжившего после идиопатического гемосидероза легких.
При хроническом течении заболевания может сформироваться легочный фиброз, приводящий к инвалидизации. Трансплантация легких показана пациентам с резистентным к иммуносупрессивной терапии идиопатического гемосидероза легких. Было описано, что идиопатический гемосидероз легких рецидивировал в трансплантированном легком.
В 50% случаев диагноз «идиопатический гемосидероз» легких ставят через 2 мес после обращения к врачу, а в 15% — через 6 мес от начала заболевания.
з) Прогноз. Исход у пациентов с диффузным альвеолярным кровотечением во многом зависит от основного заболевания. Некоторые состояния хорошо поддаются иммуносупрессивной терапии и часто дают ремиссии болезни. Др. синдромы, особенно связанные с легочным капилляритом, имеют менее благоприятный прогноз. При идиопатическом гемосидерозе легких смертность обычно обусловлена массивным кровотечением или прогрессирующим фиброзом, ДН и правожелудочковой СН.
Описаны разл. отдаленные исходы идиопатического гемосидероза легких. В ранних обзорах клинических случаев было показано, что средняя выживаемость после появления симптомов составляет всего 2,5 года. В то время ГКС получало меньшинство пациентов. В последнее время выживаемость в течение 5 лет составляет 86%, а при использовании иммуносупрессивной терапии в течение 8 лет выживает 93% пациентов. На сегодняшний день проспективные исследования специфических схем иммуносупрессивного лечения еще не проводились.
