а) Этиология. Из известных >30 видов криптококков только 2 вида (Cryptococcus neoformans и С. gattii) вызывают подавляющее большинство заболеваний. Эти виды можно дополнительно классифицировать с помощью методов серологического и молекулярного типирования. С. neoformans и С. gattii представляют собой инкапсулированные факультативные в/клеточные патогены.
Заболевания, вызываемые этими патогенами, в значительной степени схожие; однако существуют важные различия в эпидемиологии и клинической картине. Криптококкоз в редких случаях м.б. вызван др. видами (напр., С. laurentii и С. albidus), особенно у лиц с ослабленным иммунитетом (включая новорожденных).
б) Эпидемиология. С. neoformans распространен в умеренном климате преимущественно в почве, загрязненной пометом некоторых видов птиц, включая голубей, канареек и какаду. Он также м.б. обнаружен на гниющей древесине, фруктах и овощах, может переноситься тараканами. Заболевание, вызванное С. neoformans, в первую очередь развивается у лиц с ослабленным иммунитетом и особенно у лиц с дефектами клеточного иммунитета, хотя, очевидно, ЗЛ также могут болеть.
Большое увеличение частоты криптококкоза было отмечено в связи с эпидемией СПИДа, при этом заболевание обычно протекало с тяжелой иммуносупрессией (CD4+ Т-лимфоциты <100/мкл). Однако с момента разработки высокоактивной АРВТ заболеваемость криптококкозом людей со СПИДом резко снизилась, за исключением регионов с ограниченными ресурсами, таких как страны Африки к югу от Сахары, где АРВТ недоступна.
Др. факторы риска криптококковой инфекции включают иммуносупрессию при трансплантации органов, СД, почечную недостаточность, цирроз, ГКС, ревматологические заболевания, ХТ-ЛП и иммуномодулирующие моноклональные АТл (напр., этанерцепт, инфликсимаб и алемтузумаб). У пациентов, перенесших трансплантацию органов, криптококкоз является третьей по частоте грибковой инфекцией после кандидоза и аспергиллеза.
Дети с определенными первичными иммунодефицитными заболеваниями также подвержены повышенному риску криптококкоза, в т.ч. при синдроме гипер-IgM, тяжелом комбинированном иммунодефиците, идиопатической лимфопении CD4+, аутоАТл к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему факто-ру/интерферону-γ, дефиците лиганда CD40 и синдроме monoMAC (моноцитопения, В-лимфопения и лимфопения естественных киллеров).
Первоначально С. gattii был известен своей склонностью вызывать болезни у жителей тропических регионов, особенно среди коренных жителей Австралии, где культуру возбудителя можно выделить с деревьев эвкалипта. В этих регионах пораженные люди обычно иммунокомпетентны. Совсем недавно заболеваемость С. gattii обнаружилась за пределами этих тропических регионов. Вспышка болезни С. gattii, охватившая Британскую Колумбию и распространившаяся на Тихоокеанский северо-западный регион США, была впервые обнаружена в 1999 г.
Больные люди, как правило, были взрослыми, причем заболевание возникало как у иммунокомпетентных, так и у лиц с ослабленным иммунитетом. Часто наблюдались сопутствующие заболевания, в т.ч. хронические заболевания легких и сердца. Непропорционально большая часть пациентов (по сравнению с инфицированными С. neoformans) страдала легочными заболеваниями. Инкубационный период обычно составляет 2-12 мес. В соответствующем клиническом контексте криптококкоз следует рассматривать при ДД заболеваний у жителей Тихоокеанского Северо-Запада, а также возвращающихся оттуда путешественников.
В целом криптококкоз у детей встречается значительно реже, чем у взрослых. Причина этого несоответствия плохо изучена, но м.б. связана с различиями в экспозиции/иммунном ответе. Серологические исследования показывают, что субклиническая инфекция распространена среди детей >2 лет, живущих в городских районах. Сообщалось, что во время ранней эпидемии СПИДа заболеваемость криптококкозом в США составляла порядка 10% среди взрослых и 1% среди детей.
Самая большая серия случаев детского криптококкоза наблюдалась в Южной Африке, где заболел 361 ребенок, что составляет 2% случаев криптококкоза за 2-летний период. Более поздние серии педиатрических случаев, в т.ч. из Азии, США и Колумбии, подчеркивают возможность криптококков (включая С. neoformans) вызывать заболевание у детей с иммунодефицитом и без иммунодефицита.
в) Патогенез. Как и многие грибы, С. neoformans и С. gattii выживают в окружающей среде как сапрофиты. Их характеристики вирулентности, по-видимому, эволюционировали как адаптивный ответ на стрессоры окружающей среды. Было идентифицировано несколько ключевых факторов, включая способность расти при 37 °C, инкапсуляцию и производство меланина.
Полисахаридная капсула проявляет биологическую активность, имеющую значение в патогенезе заболевания, включая вмешательство в опсонизацию, ингибирование хемотаксиса и усиление воспаления ТН2. Капсульный материал попадает в ткани и жидкости больного при инфицировании и вызывает повышение ВЧД, что является признаком криптококкового менингоэнцефалита. Обнаружение капсульного АГн в сыворотке и СМЖ является критерием диагностики криптококковой инфекции.
Возбудитель также обладает способностью претерпевать фенотипические изменения в ответ на изменения окружающей среды посредством различных механизмов и может образовывать большие гигантские клетки (порядка 20-кратного увеличения), устойчивые к фагоцитозу.
В большинстве случаев инфекция передается при вдыхании сухих форм возбудителя, которые при попадании в легкие поглощаются альвеолярными макрофагами. Дополнительными входными воротами м.б. инфицированные ткани при трансплантации органа. Кроме того, прямая инокуляция может привести к кожной/офтальмологической инфекции.
После попадания в ДП инфекция может оставаться латентной, а затем прогрессировать в случае иммунодефицита, или же инфекция может прогрессировать и распространяться, вызывая клинику заболевания. Клеточный иммунитет, который приводит к активации макрофагов, является наиболее важной защитой хозяина при развитии гранулематозного воспаления и сдерживании криптококковой инфекции. Проникновение возбудителя в ЦНС может происходить с помощью несколько механизмов, включая инфицирование макрофагов/эндотелиальных клеток, а также прохождение между слоями эндотелиальных клеток.
г) Клинические проявления. Проявления криптококковой инфекции отражают способ заражения, штамм заражения и иммунный статус хозяина. Очаги инфекции представлены легкими, ЦНС, кровью, кожей, костями, глазами и ЛУ.
Диссеминированный криптококкоз.
Множественные отдельные телесного цвета папулы и узелки, напоминающие высыпания при контагиозном моллюске, видны на лице мужчины с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией.
1. Менингит. Заболевание ЦНС — наиболее часто встречающееся проявление криптококкоза. Обычно носит подострый/ хронический характер, и у больных могут формироваться в/мозговые образования, известные как криптококкомы, сопровождающиеся повышением ВЧД. Важно отметить, что могут отсутствовать менингеальные признаки и лихорадка (типичные для других детских менингитов). В обзоре детского криптококкоза в Колумбии наиболее частыми симптомами были головная боль (78%), лихорадка (69%), тошнота и рвота (66%), спутанность сознания (50%) и менингизм (38%).
Несмотря на противогрибковую терапию, смертность от криптококкоза остается высокой — 15-40%. Большинство смертей наблюдается в течение нескольких недель после установления диагноза. Факторами, обусловливающими плохой прогноз, являются высокая грибковая нагрузка, в т.ч. в СМЖ, неадекватная реакция больного, включая измененное мышление, низкое количество лейкоцитов в СМЖ (<10 кл./мм3) и невозможность быстрой санации ликвора. Повышенное ВЧД является ключевым фактором заболеваемости и смертности от криптококкового менингита, в особенности для пациентов с выделением С. gattii.
Следовательно, для правильного лечения криптококкового менингита необходимо надлежащее лечение повышенного ВЧД (см. ниже). Постинфекционные осложнения — частое явление, включают гидроцефалию, снижение остроты зрения, глухоту, паралич ЧМН, судороги и атаксию.
2. Пневмония. После поражения ЦНС пневмония является наиболее распространенной формой криптококкоза. Как и менингит, пневмония возникает как у иммунокомпетентных, так и у лиц с ослабленным иммунитетом. Заболевание легких может проявляться изолированно/в контексте диссеминированного заболевания/менингита, что типично для лиц с ослабленным иммунитетом. Среди взрослых со СПИДом у >90% пациентов криптококковой пневмонии сопутствовала инфекция ЦНС.
Клиницисты должны иметь настороженность в отношении криптококкового менингита/ диссеминированного заболевания у пациентов с криптококковой пневмонией, особенно среди лиц с ослабленным иммунитетом.
Криптококковая пневмония часто протекает бессимптомно и м.б. обнаружена на рентгенограммах, сделанных по др. показаниям. В связи с этим были описаны бессимптомные легочные узелки, вызванные С.neoformans, у детей с саркомами, которые проходили обследование на предмет метастатического поражения. Среди пациентов с клиническими проявлениями был отмечен ряд симптомов, включая лихорадку, кашель, боль в груди вследствие вовлечения плевры, а также потерю МТ.
В обзоре 24 пациентов с легочным криптококкозом наиболее частым симптомом был кашель. Тяжелое заболевание может привести к ДН. Результаты РОГК различны и могут неотчетливо диагностировать локализованную бронхопневмонию, узелки, образования/долевые уплотнения. Полостные образования/плевральный выпот встречаются редко. У больных с ослабленным иммунитетом м.б. альвеолярные/интерстициальные инфильтраты, которые имитируют пневмоцистную пневмонию и обычно представляют собой диссеминированное заболевание.
3. Инфекция кожи. Кожные заболевания чаще всего возникают после диссеминированного криптококкоза и редко после местной инокуляции. Ранние поражения носят эритематозный характер, м.б. единичными/множественными, представлены различными уплотнениями, вызывают болезненные ощущения. Поражения часто изъязвляются с центральным некрозом и приподнятыми краями. Кожный криптококкоз у пациентов с ослабленным иммунитетом может напоминать контагиозный моллюск.
4. Инфекция костей. Инфекция костей встречается примерно у 5% пациентов с диссеминированной инфекцией, но редко у ВИЧ-инфицированных. Начало симптомов скрытое и хроническое. Поражение костей характеризуется отеком и болезненностью соответствующих мягких тканей, а артрит характеризуется выпотом, локальной эритемой и болью при движении. Заболевание костей является моноочаговым в 75% случаев. Позвонки — наиболее частая локализация инфекции, за ними следуют голень, подвздошная кость, ребра, бедра и плечевая кость. Сопутствующие заболевания костей и суставов развиваются в результате прогрессирования криптококкоза.
5. Сепсис. Сепсис — редкое проявление криптококкоза, встречается почти исключительно среди ВИЧ-инфицированных пациентов. Лихорадка сопровождается ДН и полиорган-ной недостаточностью, что часто заканчивается летальным исходом.
Воспалительный синдром восстановления иммунитета, вызванный криптококковой инфекцией (C-IRIS), развивается на фоне СПИДа. Усиление иммунной функции за счет введения АРВТ пациентам со СПИДом (или снижение иммуносупрессии у реципиентов трансплантата) может усилить воспалительный процесс у больного, что приведет к нарастанию симптоматики. Эта ситуация похожа на воспалительный синдром восстановления иммунитета, наблюдаемый при др. условно-патогенных возбудителях.
Этот синдром может проявляться как нарастание симптомов у больных с верифицированным диагнозом криптококкоза/при субклиническом криптококкозе (демаскирующий воспалительный синдром восстановления иммунитета). Воспалительный синдром восстановления иммунитета особенно опасен при криптококкозе ЦНС и может привести к нарастанию ВЧД. Синдром C-IRIS при криптококкозе у детей недостаточно изучен.
д) Диагностика. Выделение гриба путем культивирования/обнаружения его в гистологических срезах инфицированной ткани/биологических жидкостях с помощью окрашивания индийскими чернилами способствует установке окончательного диагноза. Криптококки могут легко расти на стандартных питательных средах для грибов и бактерий. Колонии можно определить в течение 48-72 ч в условиях аэробного выращивании при стандартных температурах. В СМЖ у пациентов с криптококковым менингитом может выявляться умеренный лимфоцитоз и повышенный уровень белка, но не редко он оказывается в пределах нормы.
Тест латексной агглютинации, который выявляет криптококковый АГн в сыворотке и СМЖ, является наиболее информативным. Титры >1:4 в биологических жидкостях указывают на наличие инфекции, а титры >1:1024 отражают высокую нагрузку дрожжевыми грибками, слабый иммунный ответ больного и большую вероятность терапевтической неудачи. Серийный мониторинг уровней криптококкового АГн бесполезен при проведении терапии, поскольку полисахаридный АГн активно выделяется в ткани и может сохраняться в течение длительного времени. Пациенты с локализованной пневмонией обычно не имеют повышенных уровней АГн в сыворотке (хотя иногда могут обнаруживаться его низкие уровни, <1:4).
Более высокие уровни АГн в сыворотке крови у пациентов с легочными заболеваниями указывают на распространение за пределы легких. Для регионов с ограниченными ресурсами был разработан анализ бокового потока, основанный на обнаружении полисахаридного АГн.
е) Лечение. Выбор лечения зависит от локализации очагов инфекции и иммунного статуса больного. Схемы лечения у детей тщательно не изучались и обычно представляют собой экстраполяцию исследований, проведенных на взрослых. Иммунокомпетентный пациент с бессимптомным/легким заболеванием, ограниченным легкими, должен получать флуконазол внутрь (детям: 6-12 мг/кг в сутки; взрослым: 400 мг/сут) 6-12 мес для предотвращения распространения заболевания. Альтернативные методы лечения включают итраконазол (детям: 5-10 мг/кг в сутки, 2 приема Q12H; взрослым: 400 мг/сут), вориконазол и позаконазол.
Терапия флуконазолом также может использоваться у лиц с ослабленным иммунитетом и изолированным легочным заболеванием средней степени тяжести при отсутствии диссеминации/поражения ЦНС, о чем свидетельствуют исследования СМЖ. В этой когорте следует рассмотреть более длительную поддерживающую терапию флуконазолом для предотвращения рецидива, особенно среди пациентов со СПИДом, если уровень CD4+ Т-лимфоцитов остается <100/мкл. Возможно дополнительное хирургическое лечение поражений легких, которые не поддаются обычному хирургическому лечению.
Для более тяжелых форм заболевания, включая менингит и любую форму диссеминированного заболевания, показан начальный индукционный режим, способствующий быстрому снижению грибковой нагрузки. Индукционная терапия должна включать [амфотерицин В (1 мг/кг в сутки) + флуцитозин (100-150 мг/кг в сутки)], разделенные на 4 приема минимум 2 нед при условии нормальной функции почек, с поддержанием концентрации флуцитозина в сыворотке 40-60 мкг/мл. Более длительные периоды индукции (4-6 нед) следует рассматривать в следующих случаях: (1) иммунокомпетентные пациенты с криптококковым менингитом; (2) вторичный менингит, вызванный С. gattii; (3) неврологические осложнения (включая криптококкомы); (4) отсутствие флуцитозина в режиме индукции.
Липидный комплекс амфотерицина В (3-6 мг/кг в сутки) может использоваться вместо амфотерицина В у пациентов с поражением почек/тех, кто принимает нефротоксические ЛП. После индукции следует проводить консолидирующую терапию флуконазолом внутрь (детям: 10-12 мг/кг в сутки; взрослым 400-800 мг/сут) в течение 8 нед. У пациентов с продолжающейся иммуносупрессией следует использовать поддерживающую дозу флуконазола для предотвращения рецидива.
Текущие рекомендации для реципиентов трансплантата составляют 6-12 мес поддерживающей терапии флуконазолом (детям: 6 мг/кг в сутки; взрослым: 200-400 мг/сут). У пациентов со СПИДом следует проводить длительную поддерживающую терапию. Исследования у взрослых показывают, что поддерживающую терапию можно прекратить, как только у пациента восстановится иммунитет (CD4+ Т-лимфоциты >100/мкл и недиагностируемый/очень низкий уровень РНК ВИЧ, который сохраняется >3 мес). Рекомендовано как минимум 12 мес противогрибковой терапии. Применение адъювантного γ-интерферона у пациентов с рефрактерным криптококковым менингитом было описано у взрослых, но не у детей.
Повышенное ВЧД. Повышенное ВЧД в значительной степени способствует заболеваемости и смертности от криптококкового менингита, при котором показано агрессивное лечение. В современных рекомендации указывают, что у пациентов с повышенным ВЧД (>25 см вод.ст.), следует удалить СМЖ до снижения давление <20 см вод.ст./на 50%, если ВЧД чрезвычайно высокое. Вентрикулоперитонеальное шунтирование может потребоваться пациентам со стойким повышенным ВЧД. ГКС, маннитол («Маннит») и ацетазоламид обычно не показаны в данном случае, хотя в отдельных сообщениях описывается их применение у пациентов при сочетании с криптококкомой и C-IRIS.
C-IRIS. Чтобы предотвратить развитие C-IRIS, большинство экспертов рекомендуют отложить начало АРВТ на 4-10 нед после начала противогрибковой терапии. При диагнозе C-IRIS следует исключить рецидив заболевания и появление противогрибковой устойчивости. Стратегии лечения недостаточно изучены, но обычно состоят из противогрибковой терапии наряду с противовоспалительными ЛС (напр., НПВП и ГКС). Может потребоваться снижение повышенного ВЧД с помощью терапевтической люмбальной пункции.
ж) Профилактика. Лица с высоким риском должны избегать контакта с птичьим пометом. Эффективная АРВТ у людей с ВИЧ-инфекцией снижает риск криптококковой инфекции. Профилактика флуконазолом эффективна для предотвращения криптококкоза у пациентов со СПИДом и количеством CD4+ Т-лимфоцитов <100/мкл. Альтернативный подход включает серийный мониторинг сывороточного криптококкового АГн с упреждающей противогрибковой терапией.
